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本文來自《Science》4月17日的報(bào)道。

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在約20張病床的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中，醫(yī)生Joshua Denson對(duì)兩名癲癇發(fā)作患者進(jìn)行了評(píng)估，其中許多患者患有呼吸衰竭，另一些患者的腎臟處于危險(xiǎn)中。幾天前，由于他的團(tuán)隊(duì)試圖挽救一名心跳停止的年輕女子。

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杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的肺病和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生Joshua Denson說，所有人都有一個(gè)共同點(diǎn)，“他們都是COVID陽性的。”

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隨著全球已確診的COVID-19病例激增至超過220萬，死亡人數(shù)超過15萬，臨床醫(yī)生和病理學(xué)家正努力了解冠狀病毒通過人體內(nèi)撕裂時(shí)所造成的損害。

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他們意識(shí)到，盡管肺部為重災(zāi)區(qū)，但其覆蓋范圍可以擴(kuò)展到許多器官，包括心臟和血管，腎臟，腸和大腦。

耶魯大學(xué)和耶魯紐黑文醫(yī)院的心臟病專家Harlan Krumholz說：“?這種疾病幾乎可以攻擊人體中的任何部位，并造成毀滅性后果。他領(lǐng)導(dǎo)著多項(xiàng)努力來收集有關(guān)COVID-19的臨床數(shù)據(jù)。“它的兇猛令人嘆為觀止?！?/p>

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了解猖狂的情況可以幫助前線的醫(yī)生治療絕望而有時(shí)又神秘地患病的那部分感染者。

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新近觀察到的一種危險(xiǎn)的血液凝結(jié)趨勢(shì)是否會(huì)使一些輕度病例轉(zhuǎn)變?yōu)槲＜吧木o急情況？在最壞的情況下是否有過分狂熱的免疫反應(yīng)，提示使用免疫抑制藥物治療可能會(huì)有幫助？賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院（HUP）的肺病?？漆t(yī)生Nilam Mangalmurti說：“在我們開始考慮療法時(shí)，采用系統(tǒng)方法可能會(huì)有所幫助。”

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接下來是對(duì)病毒如何攻擊身體周圍細(xì)胞的快速了解，尤其是在大約5％的危重患者中。盡管現(xiàn)在每周有1000多篇論文涌入期刊和預(yù)印本服務(wù)器，但由于該病毒的行為人類從未見過的，因此難以捉摸。

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如果沒有現(xiàn)在才開始的大型，前瞻性對(duì)照研究，科學(xué)家必須從小型研究和病例報(bào)告中獲取信息，這些研究通常以驚人的速度出版，尚未經(jīng)過同行評(píng)審?！半S著這種現(xiàn)象的發(fā)展，我們需要保持開放的態(tài)度，”一直在拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Rush University Medical Center）治療COVID-19患者的肝臟移植醫(yī)生Nancy Reau說?！拔覀?nèi)栽趯W(xué)習(xí)?！?/p>

感染開始

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當(dāng)被感染的人排出載有病毒的飛沫而其他人則將其吸入時(shí)，一種名為SARS-CoV-2的新型冠狀病毒就會(huì)進(jìn)入鼻腔和咽喉。

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根據(jù)惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和其他地方的科學(xué)家的預(yù)印，它在鼻子里找到了一個(gè)“受歡迎的家”。

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他們發(fā)現(xiàn)那里的細(xì)胞富含稱為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的細(xì)胞表面受體。在整個(gè)人體中，通常有助于調(diào)節(jié)血壓的ACE2標(biāo)志著容易感染的組織，因?yàn)樵摬《拘枰撌荏w進(jìn)入細(xì)胞。一旦進(jìn)入內(nèi)部，該病毒就會(huì)劫持該細(xì)胞的機(jī)器，制造其無數(shù)個(gè)副本并入侵新細(xì)胞。

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隨著病毒的繁殖，受感染的人可能會(huì)散播大量病毒，尤其是在頭一周左右。此時(shí)可能沒有癥狀。否則，該病毒的新受害者可能會(huì)發(fā)燒，咳嗽，嗓子疼，嗅覺和味覺喪失或頭部和身體疼痛。

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如果在此初始階段免疫系統(tǒng)無法抵抗SARS-CoV-2，則病毒會(huì)沿著氣管行進(jìn)，攻擊肺部，從而使其致命。肺呼吸樹的較細(xì)，較遠(yuǎn)的分支終止于稱為肺泡的微小氣囊中，每個(gè)氣囊都由一層同樣富含ACE2受體的細(xì)胞排列。

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通常，氧氣穿過肺泡進(jìn)入毛細(xì)血管，這些細(xì)血管位于氣囊的旁邊，然后氧氣被帶到身體的其他部位。但隨著免疫系統(tǒng)與入侵者交戰(zhàn)，戰(zhàn)斗本身就破壞了這種健康的氧氣傳輸。一線白細(xì)胞釋放出稱為趨化因子的炎癥分子，后者又召喚出更多的免疫細(xì)胞來靶向并殺死被病毒感染的細(xì)胞，從而留下大量的液體和死細(xì)胞（膿）。這是肺炎的潛在病理，并伴有相應(yīng)的癥狀：咳嗽，發(fā)熱和快速，淺呼吸。

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但是其他人則惡化，通常是突然發(fā)作，發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。他們血液中的氧氣水平急劇下降，呼吸變得更加困難。在X射線和計(jì)算機(jī)斷層掃描上，他們的肺部充滿了白色的渾濁，而在這些渾濁中應(yīng)該有黑色的空間（空氣）。通常，這些患者最終會(huì)使用呼吸機(jī)。

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許多人患者的尸檢表明，其肺泡中充滿了積液，白細(xì)胞，粘液和受損的肺細(xì)胞碎屑。

入侵者的影響

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在嚴(yán)重的情況下，SARS-CoV-2著陸在肺部，可能會(huì)對(duì)肺部造成嚴(yán)重傷害，但是這種病毒，人體對(duì)它的反應(yīng)會(huì)傷害許多其他器官，科學(xué)家才剛剛開始探索這種危害的范圍和性質(zhì)。

一些臨床醫(yī)生懷疑，許多重癥患者病情加劇的驅(qū)動(dòng)力是對(duì)免疫系統(tǒng)的災(zāi)難性過度反應(yīng)，這種免疫系統(tǒng)被稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，其他病毒感染也會(huì)觸發(fā)這種反應(yīng)。細(xì)胞因子是指導(dǎo)健康的免疫反應(yīng)的化學(xué)信號(hào)分子。但是在細(xì)胞因子風(fēng)暴中，某些細(xì)胞因子的水平飛漲，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了需要，免疫細(xì)胞開始攻擊健康的組織?？赡軙?huì)發(fā)生血管滲漏，血壓下降，凝塊形成以及災(zāi)難性器官衰竭。

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一些研究表明，住院的COVID-19患者血液中這些炎癥誘導(dǎo)細(xì)胞因子水平升高。“該疾病的真正發(fā)病率和死亡率可能是由對(duì)該病毒的不成比例的炎癥反應(yīng)所驅(qū)動(dòng)，”在天普大學(xué)醫(yī)院（Temple University Hospital）照顧C(jī)OVID-19患者的肺科醫(yī)師Jamie Garfield說。

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但是其他人不相信?！八坪跻蜒杆俨扇⌒袆?dòng)將COVID-19與這些過度炎癥狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的肺病重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生約瑟夫·萊維特（Joseph Levitt）說，我還沒有真正看到令人信服的數(shù)據(jù)。

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他還擔(dān)心抑制細(xì)胞因子反應(yīng)的努力會(huì)適得其反。幾種靶向特定細(xì)胞因子的藥物正在COVID-19患者的臨床試驗(yàn)中。但是萊維特?fù)?dān)心這些藥物可能會(huì)抑制人體抵抗病毒所需的免疫反應(yīng)。萊維特說：“確實(shí)存在進(jìn)行更多病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

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同時(shí)，其他科學(xué)家正在研究一種完全不同的器官系統(tǒng)，他們說這種器官系統(tǒng)正在使某些患者的心臟和血管迅速惡化。

震撼人心

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在意大利的布雷西亞，一名53歲的婦女帶著心臟病的所有典型癥狀走進(jìn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的急診室，包括心電圖上的明顯跡象和高水平的血液標(biāo)志物，表明心肌受損。進(jìn)一步的測(cè)試顯示心臟腫脹和疤痕形成，左心室（通常是心臟的動(dòng)力室）如此脆弱，以至于只能抽出正常血液的三分之一。

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但是，當(dāng)醫(yī)生尋找表示心臟病發(fā)作的阻塞時(shí)，他們沒有發(fā)現(xiàn)。另一項(xiàng)測(cè)試揭示了原因，該名婦女患有COVID-19。

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病毒如何攻擊心臟和血管是一個(gè)謎，但是許多預(yù)印本和論文證明這種破壞是普遍的。

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3月25日在JAMA心臟病學(xué)雜志上發(fā)表的一篇論文記錄了在中國(guó)武漢市416例因COVID-19住院的患者中近20％的患者出現(xiàn)心臟損害。在武漢的另一項(xiàng)研究中，138名住院患者中有44％患有心律不齊。

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破壞似乎擴(kuò)展到血液本身。根據(jù)4月10日在《血栓形成研究》上發(fā)表的一篇論文，在荷蘭ICU的184名COVID-19患者中，有38％的血液有異常凝結(jié)的血液，而近三分之一的血液已經(jīng)凝結(jié)。血塊可能破裂并落在肺部，阻塞了重要的動(dòng)脈，一種稱為肺栓塞的疾病，據(jù)報(bào)道已經(jīng)殺死了COVID-19患者。動(dòng)脈血塊也可能進(jìn)入大腦，引起中風(fēng)。哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心心血管醫(yī)學(xué)研究員Behnood Bikdeli說，許多患者的血栓副產(chǎn)物嚴(yán)重升高。

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Bikdeli說：“我們?cè)娇?，血凝塊就越有可能成為COVID-19疾病嚴(yán)重程度和死亡率的主要因素?！?/strong>

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感染也可能導(dǎo)致血管收縮。手指和腳趾出現(xiàn)局部缺血的報(bào)道—血流減少可能導(dǎo)致手指腫脹，疼痛和組織死亡。

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在肺部，血管收縮可能有助于解釋由COVID-19引起的在肺炎中出現(xiàn)的令人困惑的現(xiàn)象的傳聞報(bào)道：一些患者的血氧水平極低，但沒有喘氣。在疾病的某些階段，這種病毒可能會(huì)改變荷爾蒙的微妙平衡，從而有助于調(diào)節(jié)血壓并限制進(jìn)入肺部的血管。

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因此，收縮的血管而不是阻塞的肺泡阻止了氧氣的吸收。萊維特說：“有一種理論認(rèn)為，這種病毒會(huì)影響血管生物學(xué)，這就是為什么我們看到如此低的氧氣含量?！?/p>

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如果將COVID-19定位于血管，那也可能有助于解釋為什么先前已對(duì)這些血管造成損害的患者（例如由于糖尿病和高血壓）面臨更高的嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)。

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美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）最近針對(duì)美國(guó)14個(gè)州的住院患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，大約三分之一的人患有慢性肺病，但幾乎有許多人患有糖尿病，而有一半的人已經(jīng)患有高血壓。

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Mangalmurti說，她對(duì)我們沒有大量哮喘病或HUP的ICU中患有其他呼吸系統(tǒng)疾病的患者感到震驚?！傲钗覀凅@訝的是，危險(xiǎn)因素似乎是血管疾病，糖尿病，肥胖，年齡，高血壓。”

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科學(xué)家們正在努力地了解到底是什么原因造成了心血管損害。該病毒可能會(huì)直接攻擊心臟和血管壁，就像鼻子和肺泡一樣，它們富含ACE2受體?；蛴捎诜尾炕靵y導(dǎo)致缺氧會(huì)損害血管，或者細(xì)胞因子風(fēng)暴可能會(huì)像其他器官一樣破壞心臟。

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“我們?nèi)蕴幱谄鸩诫A段，”克魯姆霍爾茲說?！?strong>我們真的不明白誰是脆弱的人，為什么有些人受到如此嚴(yán)重的影響，為什么如此迅速地發(fā)生……以及為什么對(duì)某些人來說很難恢復(fù)。”

多個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)

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全球范圍內(nèi)因呼吸衰竭導(dǎo)致呼吸機(jī)短缺的擔(dān)憂已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注，但透析機(jī)被遺忘了。紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科醫(yī)生Jennifer Frontera說：“如果這些人沒有死于肺衰竭，就死于腎衰竭?！痹撫t(yī)生已經(jīng)治療了數(shù)千名COVID-19患者。

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她的醫(yī)院正在開發(fā)使用不同機(jī)器的透析方案，以支持更多患者。透析的必要性可能是因?yàn)閾碛蠥CE2受體的腎臟擁有另一個(gè)病毒靶標(biāo)。

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根據(jù)一份預(yù)印本，武漢市85例住院患者中有27％患有腎功能衰竭。另一篇報(bào)道說，在武漢市及其附近的近200名住院的COVID-19患者中，有59％的尿液中含有蛋白質(zhì)和血液，表明腎臟受損。相同的中國(guó)預(yù)印本報(bào)道，患有急性腎損傷（AKI）的患者死亡的可能性是沒有COVID-19的患者的五倍以上。

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“肺是主要戰(zhàn)場(chǎng)。但是一部分病毒可能會(huì)攻擊腎臟。而且就像在真正的戰(zhàn)場(chǎng)上一樣，如果同時(shí)攻擊兩個(gè)地方，每個(gè)地方都會(huì)變得更糟。”中國(guó)科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所的神經(jīng)科學(xué)家賈洪波說。

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在一項(xiàng)研究中，從尸檢的腎臟的電子顯微鏡照片中發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒，表明存在直接的病毒攻擊。

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但是腎臟損傷也可能是附帶損害。呼吸機(jī)會(huì)增加腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，抗病毒藥物包括瑞昔韋韋也會(huì)增加腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，該藥物正在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用于COVID-19患者。細(xì)胞因子風(fēng)暴還可以大大減少流向腎臟的血液，從而造成致命的傷害。

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而且，諸如糖尿病之類的既往疾病也可能增加AKI的風(fēng)險(xiǎn)。西北腎臟中心首席醫(yī)學(xué)官蘇珊娜?沃特尼克（Suzanne Watnick）說：“有一整群已經(jīng)患有某些慢性腎臟病的人，罹患急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高?！?/p>

攪動(dòng)大腦

COVID-19患者的另一組引人注目的癥狀集中在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Frontera說，需要神經(jīng)科醫(yī)生來評(píng)估她醫(yī)院中5％至10％的冠狀病毒患者。但她說，這“可能是對(duì)大腦掙扎的人數(shù)的低估”，尤其是因?yàn)樵S多人使用鎮(zhèn)靜劑并使用呼吸機(jī)。

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Frontera曾見過患有腦炎性腦炎，癲癇發(fā)作和“交感神經(jīng)風(fēng)暴”的患者，這種免疫反應(yīng)是細(xì)胞因子風(fēng)暴的大腦形式。一些患有COVID-19的人會(huì)暫時(shí)失去意識(shí)。其他人有中風(fēng)。許多人報(bào)告失去了嗅覺。?

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Frontera和其他人想知道，在某些情況下，感染是否會(huì)抑制感覺缺氧的腦干反射。這是對(duì)觀察的另一種解釋，即盡管血液中的氧氣含量很低，但有些患者并沒有喘著氣。

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Johns Hopkins Medicine的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生Robert Stevens說，ACE2受體存在于神經(jīng)皮質(zhì)和腦干中。但尚不清楚該病毒在什么情況下會(huì)穿透大腦并與這些受體相互作用。也就是說，2003年嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥（SARS）流行背后的冠狀病毒可能會(huì)滲入神經(jīng)元，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致腦炎。SARS是當(dāng)今罪魁禍?zhǔn)椎慕H。?

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4月3日，日本團(tuán)隊(duì)對(duì)《國(guó)際傳染病雜志》進(jìn)行了一項(xiàng)案例研究，報(bào)告了一名發(fā)生腦膜炎和腦炎的COVID-19患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)了新的冠狀病毒，這也表明它也可以穿透腦膜炎和腦炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

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但是其他因素可能會(huì)損害大腦。例如，細(xì)胞因子風(fēng)暴可能導(dǎo)致腦部腫脹，而血液過度凝結(jié)的趨勢(shì)可能引發(fā)中風(fēng)?，F(xiàn)在的挑戰(zhàn)是，在工作人員專注于挽救生命的時(shí)候，從猜想轉(zhuǎn)變?yōu)樾判?，甚至神?jīng)系統(tǒng)評(píng)估（如誘發(fā)嘔吐反射或運(yùn)送患者進(jìn)行腦部掃描）都有傳播病毒的風(fēng)險(xiǎn)。

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上個(gè)月，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)病學(xué)家Sherry Chou開始組織一個(gè)全球性的財(cái)團(tuán)，該財(cái)團(tuán)現(xiàn)在包括50個(gè)中心，以從已經(jīng)接受的護(hù)理中提取神經(jīng)學(xué)數(shù)據(jù)。早期目標(biāo)很簡(jiǎn)單：確定住院患者的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥患病率，并記錄其表現(xiàn)。

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從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，Chou和她的同事希望收集掃描，實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和其他數(shù)據(jù)，以更好地了解病毒對(duì)包括大腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

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Chou推測(cè)了可能的入侵途徑：通過鼻子，然后向上并通過嗅球，與大腦相連。她說：“這是一個(gè)很好的理論。我們確實(shí)必須證明這一點(diǎn)?！?/p>

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周補(bǔ)充說，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀“是通過口耳相傳而在同事之間報(bào)道的，我認(rèn)為沒有人，當(dāng)然不是我，可以說我們是專家?！?/p>

到達(dá)腸道

3月初，一名71歲的密歇根州婦女從尼羅河游船返回，流血性腹瀉，嘔吐和腹痛。最初，醫(yī)生懷疑她患有常見的胃病，例如沙門氏菌。但是在她咳嗽后，醫(yī)生用鼻拭子檢查了她的新型冠狀病毒。

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根據(jù)在線刊登在《美國(guó)胃腸病學(xué)雜志》（AJG）上的一篇論文，糞便樣品中病毒RNA陽性，在內(nèi)窺鏡檢查中發(fā)現(xiàn)結(jié)腸損傷的跡象，表明冠狀病毒感染了胃腸道（GI）。

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她的病例增加了越來越多的證據(jù)，表明新的冠狀病毒與其表親SARS一樣，可以感染下消化道的內(nèi)壁，那里的ACE2受體至關(guān)重要。在多達(dá)53％的患者糞便樣本中發(fā)現(xiàn)了病毒RNA。在胃腸病學(xué)雜志上發(fā)表的一篇論文中，一個(gè)中國(guó)團(tuán)隊(duì)報(bào)告說，在一名COVID-19患者的活檢組織中，該病毒的蛋白外殼位于胃，十二指腸和直腸細(xì)胞內(nèi)。貝勒醫(yī)學(xué)院的病毒學(xué)家瑪麗·埃斯蒂斯說：“我認(rèn)為它可能確實(shí)會(huì)在胃腸道中復(fù)制?！?/p>

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AJG聯(lián)合主編洛杉磯的Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心的Brennan Spiegel說，最近的報(bào)告表明多達(dá)一半的患者（平均整個(gè)研究中約有20％）會(huì)出現(xiàn)腹瀉。Spiegel等人說，GI癥狀不在CDC的COVID-19癥狀列表中，這可能導(dǎo)致某些COVID-19病例無法被發(fā)現(xiàn)。?

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“如果您主要發(fā)燒和腹瀉，就不會(huì)接受COVID檢驗(yàn)，”胃腸病學(xué)聯(lián)合編輯，北加州Kaiser Permanente的Douglas Corley說。

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胃腸道中病毒的存在增加了令人不安的可能性，即它可以通過糞便傳播。但尚不清楚糞便中是否含有活的傳染性病毒，而不僅僅是RNA和蛋白質(zhì)。愛荷華大學(xué)的冠狀病毒專家斯坦利·珀?duì)柭f，迄今為止，“我們沒有證據(jù)”表明糞便傳播很重要。?

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CDC表示，根據(jù)SARS和導(dǎo)致中東呼吸綜合征的病毒（新冠狀病毒的另一個(gè)危險(xiǎn)表親）的經(jīng)驗(yàn)，糞便傳播的風(fēng)險(xiǎn)可能較低。

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腸道不是疾病行進(jìn)身體的終點(diǎn)。例如，雖然尚不清楚該病毒直接侵入眼睛，但多達(dá)三分之一的住院患者會(huì)發(fā)展成結(jié)膜炎。其他報(bào)道表明肝臟受損：根據(jù)兩個(gè)預(yù)印本，在兩個(gè)中國(guó)中心住院的COVID-19患者中，超過一半的酶水平升高，表明肝臟或膽管受到了損傷。

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但是幾位專家告訴《科學(xué)》雜志，直接病毒入侵不太可能是罪魁禍?zhǔn)住Ｋ麄冋f，身體衰竭的其他事件，例如藥物或過度的免疫系統(tǒng)，更可能導(dǎo)致肝臟損害。

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COVID-19可能對(duì)人體造成的破壞圖仍然只是草圖。要想弄清楚它的范圍，以及它可能引發(fā)的一系列心血管和免疫作用，將需要花費(fèi)多年的艱苦研究。隨著科學(xué)的發(fā)展，從顯微鏡下的組織探測(cè)到對(duì)患者的藥物測(cè)試，人們的希望是，找到病毒更明智的治療方法。