引言

前段時(shí)間，一款號(hào)稱“最強(qiáng)抗衰藥”的藥物——MYMD-1的臨床試驗(yàn)結(jié)果橫空出世，這種從煙草中提取出來的物質(zhì)更是有望成為第一款官方批準(zhǔn)上市的抗衰藥物。這個(gè)消息一經(jīng)出世，就奪走了抗衰屆的大片目光，卻也因?yàn)槠涮崛∽詿煵荻鴤涫軤?zhēng)議。

這讓小編想起了另一種藥物：大麻二酚（CBD）。CBD的“出身”比起MYMD-1只壞不好，它來自另一種更具成癮性和危害性的“可刑”植物：大麻。

雖然背負(fù)著成癮植物的惡名，但是CBD始終堅(jiān)持自己，在包括延壽在內(nèi)的多個(gè)領(lǐng)域試圖為自己正名?！暗雷枨议L(zhǎng)”的“自救之路”上，CBD請(qǐng)你一起傾聽它“上下求索”的自傳。

盡管大麻是公認(rèn)的“禍害”，但是在歷史上，它也曾作為重要的農(nóng)作物、宗教用物和止痛劑，現(xiàn)在對(duì)它的藥理學(xué)研究也從未停止[1]。

圖注：早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就記載了該種植物的精神作用

通過研究發(fā)現(xiàn)，這種植物具有成癮性和危害性的主要原因在于大麻素成分。而大麻素中的主要組分則是一對(duì)“黑白雙子星”——THC（四氫大麻酚）和CBD（大麻二酚）[2]。

圖注：CBD和THC的分子結(jié)構(gòu)[3]

從它們的分子式里可以看出，CBD和THC的分子組成完全相同，僅在一點(diǎn)小小的細(xì)節(jié)處結(jié)構(gòu)有所差異。但是正是這一點(diǎn)小小的結(jié)構(gòu)差異，讓它們走上了截然不同的道路。

THC有精神活性，極低的濃度就能產(chǎn)生強(qiáng)烈的成癮性、幻覺和亢奮[4]；

而CBD沒有精神活性，不會(huì)成癮的同時(shí)還具有多重藥效，而它的效果具體則可以根據(jù)它的作用受體來展現(xiàn)，作用于人體的不同受體，就會(huì)產(chǎn)生不同的效果[5]，在這些受體中，最重要的莫過于CB1和CB2。

CB1是THC的主受體，THC能通過激活CB1來發(fā)揮作用，而CBD的作用就在于與THC競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受體，從而阻斷THC與CB1的結(jié)合引起的學(xué)習(xí)、記憶和精神錯(cuò)亂等[6]。

圖注：CBD對(duì)CB1受體的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)作用（來源：天風(fēng)證券研究所）

而CB2受體方面的作用則表現(xiàn)在抗炎效果，研究表明，CBD和CB2受體結(jié)合可阻斷免疫細(xì)胞遷移，減少炎癥反應(yīng)[7]。

除了CB1和CB2，CBD還能和GPR55、5HT1-alpha、TRVR-1和腺甘酸A2A等受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、抗焦慮等效果[5]。

THC劣跡累累，作為“一母同胞”的“雙胞胎”，CBD不得不兢兢業(yè)業(yè)提供治療價(jià)值，幫助THC“贖罪”。

隨著科學(xué)的發(fā)展，對(duì)CBD的研究也越來越多，在抗衰領(lǐng)域CBD也被發(fā)現(xiàn)能夠“大顯身手”，“表現(xiàn)優(yōu)良”。

No.1

延壽20%，CBD對(duì)斑馬魚和線蟲延壽顯著

2020年，密西西比大學(xué)團(tuán)隊(duì)首次將CBD應(yīng)用到斑馬魚的抗衰中。通過對(duì)斑馬魚的研究發(fā)現(xiàn)，CBD的干預(yù)能顯著提高雌魚的老年存活率（提高約20%），提高雌魚的卵子產(chǎn)量，同時(shí)降低了衰老相關(guān)炎性表型（SASP）的表達(dá)[8]。

圖注：CBD顯著提高了斑馬魚的老年存活率[8]

緊接著2021年，加拿大CGC公司應(yīng)用線蟲開展了CBD的抗衰實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，40μM的CBD干預(yù)下，線蟲對(duì)高溫的抵抗能力顯著提高了141%，最大壽命延長(zhǎng)了18%，同時(shí)，晚期生命活動(dòng)增加了206%[9]。

圖注：CBD的干預(yù)對(duì)線蟲壽命和老年活動(dòng)的影響[9]

同時(shí)，雖然不同劑量下CBD干預(yù)的效果會(huì)有所不同，但是即使是高達(dá)4000μM，也沒有對(duì)線蟲產(chǎn)生毒性[9]。

雖然目前只是在兩種低等模式生物上產(chǎn)生了延壽效果，但是CBD的延壽效果和安全性也可見一斑，為未來的其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)打好了基礎(chǔ)。

No.2

更廣譜的抗衰老藥效：尤其是神經(jīng)保護(hù)作用

拋開“延長(zhǎng)壽命”的角度，CBD在各類年齡相關(guān)的疾病/癥狀中都能發(fā)揮一定的作用，在近幾年的研究中，這些效果不一的抗衰作用也慢慢被科研者所發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。

圖注：CBD的廣泛藥用價(jià)值

在這其中，比較成熟的一點(diǎn)就是神經(jīng)保護(hù)作用。早至2010年，就開始有CBD對(duì)衰老相關(guān)的神經(jīng)衰退的干預(yù)研究[10]。在老年人和動(dòng)物的神經(jīng)保護(hù)方面，CBD也算是公認(rèn)的“大佬”了。

前面我們知道了CBD可以緩解THC帶來的學(xué)習(xí)、記憶和精神錯(cuò)亂效應(yīng)，那這里我們要介紹的是，CBD還能主要通過抗炎抗氧化、逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、促進(jìn)自噬等方法來在神經(jīng)元病變方面起到積極作用，從而抗擊衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性病變[11]，例如：

神經(jīng)炎癥現(xiàn)象是一種與SASP等炎癥介質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)活化的復(fù)雜反應(yīng)。

而CBD能夠通過激活PPAR-γ（過氧化物酶體激活受體 γ）減少炎性細(xì)胞因子的分泌，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，極大地降低炎性衰老對(duì)大腦的影響[12]；

神經(jīng)環(huán)神經(jīng)元自噬活性的降低也是產(chǎn)生神經(jīng)性病變的重要原因。

而CBD可以誘導(dǎo)神經(jīng)元自噬、增加衰老過程中的自噬活性、挽救自噬活性的降低、通過sir-2.1調(diào)節(jié)自噬和神經(jīng)元衰老[13]。

圖注：CBD抗擊神經(jīng)衰老[11]

除了抗擊神經(jīng)退行性病變，在其他方面，CBD也能顯著改善和年齡相關(guān)的皮膚健康問題、行動(dòng)不便問題、炎癥性疾病問題和消化不良的問題[14]。

盡管CBD已經(jīng)被證明有廣泛的藥用價(jià)值以及安全性，它的轉(zhuǎn)化之路還是異常艱辛。

目前FDA批準(zhǔn)上市的純CBD藥物僅有一款：Epidiolex，于2018年6月被批準(zhǔn)，用于2種罕見的、嚴(yán)重的、兒童期發(fā)病的癲癇的治療[15]。但是在更廣泛的應(yīng)用方面，CBD還是步履維艱。

圖注：CBD唯一上市藥物Epidiolex

而這主要是因?yàn)?，CBD受到國(guó)內(nèi)外的嚴(yán)格管控。在國(guó)際麻醉品的公約《1961年公約》中，CBD一直被當(dāng)做麻醉品來管制。而在我國(guó)，就目前的CBD生產(chǎn)技術(shù)來說，空氣中二氧化碳和水就會(huì)誘導(dǎo)CBD向THC轉(zhuǎn)化[16]，因此在醫(yī)療使用CBD方面，我國(guó)仍然保持著堅(jiān)決禁止的態(tài)度。

雖然囿于“出身”和被自己的“暗黑雙胞胎”拖累的問題，目前大家對(duì)CBD仍然保持著謹(jǐn)慎和質(zhì)疑的態(tài)度，但是隨著CBD越來越多的藥用價(jià)值被發(fā)掘，CBD的提純和保存技術(shù)的不斷完善，CBD的前途還是“一片光明”。說不定在不久的將來，CBD也能安全高效地進(jìn)入臨床，為人類健康事業(yè)添磚加瓦。

—— TIMEPIE ——

參考文獻(xiàn)

[1] 葉程龍,余偉,莫斯喻,任建輝,趙春鶴,臧林泉.(2019). Cannabidiol對(duì)應(yīng)激大鼠肺部損傷的預(yù)防保護(hù)作用.廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 35(2), 234-237.https://doi.org/10.16809/j.cnki.2096-3653.2019010207

[2] Taura, F., Sirikantaramas, S., Shoyama, Y., Shoyama, Y., & Morimoto, S. (2007). Phytocannabinoids in Cannabis sativa: recent studies on biosynthetic enzymes. Chemistry & biodiversity, 4(8), 1649–1663. https://doi.org/10.1002/cbdv.200790145

[3] 楊捷.(2019). 基于藥代動(dòng)力學(xué)研究食物與Cannabidiol相互作用, 云南中醫(yī)藥大學(xué). http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10680-1019043741.htm

[4] Zuardi A. W. (2008). Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with wide spectrum of action. Revista brasileira de psiquiatria (Sao Paulo, Brazil : 1999), 30(3), 271–280. https://doi.org/10.1590/s1516-44462008000300015

[5] Pisanti, S., Malfitano, A. M., Ciaglia, E., Lamberti, A., Ranieri, R., Cuomo, G., Abate, M., Faggiana, G., Proto, M. C., Fiore, D., Laezza, C., & Bifulco, M. (2017). Cannabidiol: State of the art and new challenges for therapeutic applications. Pharmacology & therapeutics, 175, 133–150. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.02.041

[6] Laprairie, R. B., Bagher, A. M., Kelly, M. E., & Denovan-Wright, E. M. (2015). Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. British journal of pharmacology, 172(20), 4790–4805. https://doi.org/10.1111/bph.13250

[7] Lunn, C. A., Reich, E. P., & Bober, L. (2006). Targeting the CB2 receptor for immune modulation. Expert opinion on therapeutic targets, 10(5), 653–663. https://doi.org/10.1517/14728222.10.5.653

[8] Pandelides, Z., Thornton, C., Faruque, A. S., Whitehead, A. P., Willett, K. L., & Ashpole, N. M. (2020). Developmental exposure to cannabidiol (CBD) alters longevity and health span of zebrafish (Danio rerio). GeroScience, 42(2), 785–800. https://doi.org/10.1007/s11357-020-00182-4

[9] Land, M. H., Toth, M. L., MacNair, L., Vanapalli, S. A., Lefever, T. W., Peters, E. N., & Bonn-Miller, M. O. (2021). Effect of Cannabidiol on the Long-Term Toxicity and Lifespan in the Preclinical Model Caenorhabditis elegans. Cannabis and cannabinoid research, 6(6), 522–527. https://doi.org/10.1089/can.2020.0103

[10] Castillo, A., Tolón, M. R., Fernández-Ruiz, J., Romero, J., & Martinez-Orgado, J. (2010). The neuroprotective effect of cannabidiol in an in vitro model of newborn hypoxic-ischemic brain damage in mice is mediated by CB(2) and adenosine receptors. Neurobiology of disease, 37(2), 434–440. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.10.023

[11] Dash, R., Ali, M. C., Jahan, I., Munni, Y. A., Mitra, S., Hannan, M. A., Timalsina, B., Oktaviani, D. F., Choi, H. J., & Moon, I. S. (2021). Emerging potential of cannabidiol in reversing proteinopathies. Ageing research reviews, 65, 101209. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101209

[12] Al-Ghezi, Z. Z., Busbee, P. B., Alghetaa, H., Nagarkatti, P. S., & Nagarkatti, M. (2019). Combination of cannabinoids, delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD), mitigates experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) by altering the gut microbiome. Brain, behavior, and immunity, 82, 25–35. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2019.07.028

[13] Wang, Z., Zheng, P., Chen, X., Xie, Y., Weston-Green, K., Solowij, N., Chew, Y. L., & Huang, X. F. (2022). Cannabidiol induces autophagy and improves neuronal health associated with SIRT1 mediated longevity. GeroScience, 44(3), 1505–1524. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00559-7

[14] Baban, B., Khodadadi, H., Salles, é. L., Costigliola, V., Morgan, J. C., Hess, D. C., Vaibhav, K., Dhandapani, K. M., & Yu, J. C. (2021). Inflammaging and Cannabinoids. Ageing research reviews, 72, 101487. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101487

[15] Fernández ó. (2016). THC:CBD in Daily Practice: Available Data from UK, Germany and Spain. European neurology, 75 Suppl 1, 1–3. https://doi.org/10.1159/000444234

[16] Citti, C., Russo, F., Linciano, P., Strallhofer, S. S., Tolomeo, F., Forni, F., Vandelli, M. A., Gigli, G., & Cannazza, G. (2021). Origin of Δ9-Tetrahydrocannabinol Impurity in Synthetic Cannabidiol. Cannabis and cannabinoid research, 6(1), 28–39. https://doi.org/10.1089/can.2020.0021