近期，美國生物制藥公司Longeveron宣布，間充質干細胞療法（Lomecel-B）治療阿爾茲海默癥的I期臨床試驗取得了良好結果。

與服用安慰劑的患者相比，這種療法減緩了輕度阿爾茲海默癥的進展，減緩了患者的認知下降和日常生活能力的喪失。這種間充質干細胞治療阿爾茲海默癥的方法被認為是安全的，同時還改善了患者的生活質量。

間充質干細胞療法Lomecel-B，被認為可以促進組織修復、器官維護和調節(jié)免疫系統(tǒng)功能。因此，研究人員認為這種療法可以解決阿爾茨海默氏癥的多種特征，包括減少腦部炎癥，改善大腦中血管的功能，減少由于疾病進展而造成的腦損傷，以及促進再生反應。

除了間充質干細胞療法Lomecel-B，其他在研的針對阿爾茲海默癥的間充質干細胞臨床試驗也取得進展。

發(fā)表在《Alzheimer’s & Dementia》雜志研究顯示[1]，在一項涉及9 名輕度至中度阿爾茲海默病患者的一期臨床試驗中，評估了立體定向腦注射人間充質干細胞的安全性和劑量限制性毒性。在 24 個月的隨訪期間，沒有患者出現包括發(fā)燒在內的嚴重不良事件。試驗結果表明通過立體定向間充質干細胞注入海馬和楔前葉是可行的、安全的且耐受性良好。目前研究人員正在計劃通過擴大病例數來進一步驗證其有效性。

多項人體臨床試驗均證實了間充質干細胞治療阿爾茲海默癥的安全性，并且取得了初步的療效。關于間充質干細胞治療阿爾茲海默癥，科學研究已經發(fā)現有多種潛在的作用機制！今天我們就從保護神經功能、改善病理等多角度來了解間充質干細胞治療阿爾茲海默癥。

間充質干細胞的神經保護功能

通過發(fā)表的論文發(fā)現，間充質干細胞可以針對阿爾茲海默癥的病理發(fā)揮作用。

間充質干細胞可以降低β-淀粉樣蛋白的沉積和降低Tau蛋白過度磷酸化，調控β-淀粉樣蛋白的清除。要知道，β-淀粉樣蛋白的沉積和Tau蛋白過度磷酸化，被認為是阿爾茲海默癥的病理基礎。

發(fā)表在《NEUROBIOLOGY OF AGING》雜志的一篇研究表明， 間充質干細胞移植到阿爾茲海默癥模型小鼠體內，顯著改善了空間學習和記憶衰退。此外還發(fā)現，間充質干細胞使β-淀粉樣蛋白的沉積、β-分泌酶 1 ?水平和 tau蛋白過度磷酸化顯著降低[2]。研究人員認為，這些作用與阿爾茲海默癥小鼠神經炎癥的改善有關。

還有研究發(fā)現，間充質干細胞會釋放神經肽AgRP顯著上調神經細胞蛋白酶體活性。將間充質干細胞或神經肽 AgRP 立體定向遞送到阿爾茲海默癥模型小鼠的海馬中，可促進β-淀粉樣蛋白的清除[3]。另一篇研究表明間充質干細胞能夠促進神經元的自噬從而減少β-淀粉樣蛋白的積累[4]。

調控β-淀粉樣蛋白的清除的同時，間充質干細胞能夠通過釋放多種營養(yǎng)因子來發(fā)揮神經保護作用，例如與阿爾茲海默癥小鼠神經細胞共培養(yǎng)后，間充質細胞通過釋放激活素A促進神經元發(fā)育和神經突生長[5]。如果經腦脊液將間充質干細胞輸送至腦組織后，發(fā)現間充質干細胞通過釋放生長分化因子-15促進阿爾茨海默病模型中的海馬神經發(fā)生和突觸活動?[6]。

外泌體改善阿爾茲海默癥的病理

除了間充質干細胞，研究發(fā)現間充質干細胞外泌體在阿爾茲海默癥的治療中也發(fā)揮重要作用。根據發(fā)表在《JBC》雜志的一篇研究報道，間充質干細胞和間充質干細胞來源的細胞外囊泡保護神經元免受β-淀粉樣蛋白誘導的氧化應激和突觸損傷[7]。

而最近發(fā)表在《biomedicines》雜志的研究表明，間充質干細胞來源外泌體降低了β-淀粉樣蛋白的表達，并恢復了細胞模型中神經元記憶/突觸相關基因的表達。在用間充質干細胞外泌體處理后，阿爾茲海默癥小鼠腦內神經元和星形膠質細胞的表型受到了調節(jié)，并且葡萄糖代謝和認知功能有了顯著改善[8]。

間充質干細胞：理想的種子細胞

阿爾茲海默病是一種神經退行性疾病，會導致學習和記憶缺陷。盡管一些藥物已被批準用于 治療，但只有不到 20% 的患者受益于這些藥物[9]。干細胞治療盡管處于相對起步階段，但越來越多的臨床研究結果顯示，間充質干細胞在對抗 阿爾茲海默癥和其他神經退行性疾病方面具有相當大的潛力。

△間充質干細胞的生物學特性與應用前景

間充質干細胞被認為是治療阿爾茲海默癥最有前景的種子細胞，其有效性和安全性漸漸被臨床前研究及臨床試驗證實，未來通過科學家們與臨床醫(yī)生的不斷努力，間充質干細胞治療阿爾茲海默癥一定會取得更大的突破。

參考文獻：

[1] Stereotactic brain injection of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells in patients with Alzheimer's disease dementia: A phase 1 clinical trial. Alzheimers Dement (N Y). 2015 Jul 26;1(2):95-102. doi:10.1016/j.trci.2015.06.007

[2] Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells improve neuropathology and cognitive impairment in an Alzheimer's disease mouse model through modulation of neuroinflammation[J]. Neurobiology of Aging, 2012, 33( 3):588-602. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2010.03.024

[3] Agouti Related Peptide Secreted Via Human Mesenchymal Stem Cells Upregulates Proteasome Activity in an Alzheimer's Disease Model[J]. Scientific Reports, 2017, 7:39340. https://doi.org/10.1038/srep39340

[4] Mesenchymal stem cells enhance autophagy and increase β-amyloid clearance in Alzheimer disease models.[J]. Autophagy, 2014, 10(1):32-44. https://doi.org/10.4161/auto.26508

[5] Activin A secreted by human mesenchymal stem cells induces neuronal development and neurite outgrowth in an in vitro model of Alzheimer's disease: neurogenesis induced by MSCs via activin A[J]. Archives of Pharmacal Research, 2016, 39(8):1171-1179. https://doi.org/10.1007/s12272-016-0799-4

[6] GDF-15 secreted from human umbilical cord blood mesenchymal stem cells delivered through the cerebrospinal fluid promotes hippocampal neurogenesis and synaptic activity in an Alzheimer's disease model.[J]. Stem Cells & Development, 2015:2378. https://doi.org/10.1089/scd.2014.0487

[7]Mesenchymal stem cells and cell-derived extracellular vesicles protect hippocampal neurons from oxidative stress and synapse damage induced by amyloid-β oligomers[J]. The Journal of Biological Chemistry, 2018, 293(6). https://doi.org/10.1074/jbc.M117.807180

[8]Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Ameliorate Alzheimer's Disease Pathology and Improve Cognitive Deficits. Biomedicines. 2021 May 24;9(6):594. https://doi.org/10.3390/biomedicines9060594

[9]Zetterberg H and Bendlin BB (2021) Biomarkers for Alzheimer’s disease-preparing

for a new era of disease-modifying therapies. Mol Psychiatry 26:296–308 https://doi.org/10.1038/s41380-020-0721-9