前言

2021年3月比利時腫瘤微環(huán)境和治療耐藥實驗室Gabriele Bergers&Sarah-Maria Fendt課題組在Nature Reviews Cancer發(fā)表了題為“The metabolism of cancer cells during metastasis”的綜述文章，重點闡述了轉(zhuǎn)移癌細胞在轉(zhuǎn)移過程中選擇性地、動態(tài)地適應(yīng)它們的代謝特征，許多轉(zhuǎn)移瘤與它們起源的腫瘤相比，表現(xiàn)出不同的代謝特征，使它們能夠在新的環(huán)境中存活和生長，這些階段相關(guān)的代謝特征（如有機酸代謝物等）可能為預(yù)防或減少轉(zhuǎn)移提供治療依據(jù)。

中文標(biāo)題：癌細胞在轉(zhuǎn)移過程中的代謝

發(fā)表期刊：Nature Reviews Cancer

影響因子：60.716

發(fā)表時間：2021年3月

背景介紹

癌癥轉(zhuǎn)移很大程度上不可治愈，是癌癥患者致死的主要原因。癌細胞可侵入腫瘤血管，以直接或間接的方式通過淋巴系統(tǒng)進入血液循環(huán)，大多數(shù)癌細胞在轉(zhuǎn)移過程中會發(fā)生死亡，只有少數(shù)可以外滲并轉(zhuǎn)移到其他器官。但癌細胞不是隨機轉(zhuǎn)移的，一方面與癌細胞的類型相關(guān)，另一方面轉(zhuǎn)移細胞需要有機酸等代謝特征才能生存生長，在癌細胞原發(fā)部位的營養(yǎng)等因素可能有較大差異。這種代謝重組可以通過轉(zhuǎn)錄控制，例如表觀遺傳的改變，也可能通過翻譯后或代謝物對酶的可利用性作用。這篇綜述主要圍繞轉(zhuǎn)移細胞在轉(zhuǎn)移級聯(lián)的不同步驟中顯示出存活和增殖的動態(tài)代謝變化。

主要內(nèi)容

1.轉(zhuǎn)移過程中有機酸代謝調(diào)節(jié)

被轉(zhuǎn)移的癌細胞在前往遠處的器官時，會經(jīng)歷動態(tài)的代謝變化，以適應(yīng)不同的微環(huán)境，表現(xiàn)出代謝可塑性。而代謝靈活性則建立在細胞營養(yǎng)靈活性的基礎(chǔ)上，指的是轉(zhuǎn)移的癌細胞可以使用不同的代謝物（丙酮酸、乳酸等有機酸代謝物）來滿足轉(zhuǎn)移中特定步驟所施加的相同代謝需求。代謝可塑性和代謝靈活性這兩種現(xiàn)象都有助于癌細胞轉(zhuǎn)移的完成。

圖1|轉(zhuǎn)移癌細胞中代謝物的可塑性和靈活性

2.代謝物的可塑性

許多營養(yǎng)物質(zhì)都可以促進轉(zhuǎn)移過程中代謝物的可塑性。大多數(shù)的代謝研究集中在腫瘤遷移和侵襲的早期轉(zhuǎn)移過程上，只對少數(shù)的營養(yǎng)物質(zhì)在幾個轉(zhuǎn)移過程上進行了分析。文章討論了四種營養(yǎng)物質(zhì)，即乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺和脂肪酸（有機酸代謝物），在調(diào)節(jié)腫瘤侵襲、循環(huán)中生存和次級部位定植方面的作用（圖2、3）。

圖2|侵襲和循環(huán)（分離）癌細胞的代謝

多種營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物促進了癌細胞的侵襲和遷移能力(a)以及它們在循環(huán)中的存活(b)

3.有機酸代謝物（丙酮酸和乳酸代謝）

丙酮酸是由葡萄糖和其他支持糖酵解途徑的營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生的，并可以在乳酸脫氫酶(LDH)催化的一步反應(yīng)中產(chǎn)生乳酸。丙酮酸（和乳酸）可以可逆地轉(zhuǎn)化為丙氨酸，導(dǎo)致丙酮酸鹽產(chǎn)生丙氨酸。

3.1侵襲性和運動性癌細胞的丙酮酸和乳酸代謝

癌細胞的代謝變化調(diào)節(jié)了推動遷移和侵襲的信號通路。乳酸和丙酮酸代謝可以通過誘導(dǎo)驅(qū)動和促進對腫瘤細胞遷移和侵襲的各種信號通路和分子，直接促進癌癥侵襲。

3.2循環(huán)腫瘤細胞中的丙酮酸和乳酸代謝

乳酸和丙酮酸可供循環(huán)中的腫瘤細胞使用，并支持它們通過血液循環(huán)成功轉(zhuǎn)化。攝取乳酸和丙酮酸可以增強循環(huán)中腫瘤細胞對氧化應(yīng)激的抵抗力，來幫助循環(huán)腫瘤細胞存活。

3.3轉(zhuǎn)移定植過程中丙酮酸和乳酸的代謝

癌細胞到達一個遙遠的器官，需要適應(yīng)新的環(huán)境，并創(chuàng)造一個允許增殖的環(huán)境（圖3）。與原發(fā)部位相比，定植的癌細胞很可能暴露于繼發(fā)部位的不同類型或水平的營養(yǎng)物質(zhì)中，有證據(jù)表明丙酮酸和乳酸促進了體內(nèi)腫瘤的增殖。

圖3|癌細胞在遠端器官中定居的代謝

不同的營養(yǎng)物質(zhì)和代謝途徑支持轉(zhuǎn)移的癌細胞在肺(a)、淋巴結(jié)(b)、腹膜(c)和大腦(d)的過程。

4.谷氨酰胺—有機酸代謝物

谷氨酰胺是血漿中最豐富的游離氨基酸。許多癌細胞會攝取谷氨酰胺，谷氨酰胺可以通過碳或氮代謝促進非必需氨基酸和核苷酸的合成。谷氨酰胺也可以在線粒體中轉(zhuǎn)化以補充三羧酸循環(huán)，或者被完全氧化以產(chǎn)生ATP（谷氨酰胺分解）。

4.1侵襲性和運動性癌細胞的谷氨酰胺代謝

有研究表明谷氨酰胺代謝對侵襲很重要（圖2a），癌細胞可以依賴谷氨酰胺和胱氨酸代謝來改變細胞粘附和激活侵襲信號。

4.2循環(huán)癌細胞中的谷氨酰胺代謝

到目前為止，谷氨酰胺代謝支持循環(huán)腫瘤細胞的證據(jù)較少(圖2b，c)，有研究表明，谷氨酰胺的不同過程可能會影響循環(huán)腫瘤細胞。

4.3轉(zhuǎn)移定植過程中的谷氨酰胺代謝

有研究描述了定植癌細胞中谷氨酰胺代謝的變化（圖3），表明谷氨酰胺和胱氨酸的代謝可以支持癌細胞在遠處的器官中定居。

5.脂肪酸—有機酸代謝物

脂肪酸是合成代謝和分解代謝過程中的重要燃料。脂肪酸可以從頭合成，也可以從細胞外空間吸收。脂肪酸作為細胞膜中脂質(zhì)的重要組成部分，可以作為重要的信號分子，其去飽和狀態(tài)和雙鍵位置可以定義膜的物理、化學(xué)和生物特性，如膜流動性。

5.1侵襲性和運動性癌細胞的脂肪酸代謝

癌細胞可以從各種營養(yǎng)物質(zhì)中從頭合成脂肪酸，有證據(jù)表明，這有助于癌細胞的侵襲和遷移能力。脂肪酸無論是被吸收還是從頭合成，都可以在細胞中被進一步加工。而脂肪酸代謝可以通過改變細胞信號和調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾物來增加腫瘤細胞的遷移和侵襲。

5.2循環(huán)癌細胞中的脂肪酸代謝

在某些腫瘤類型中，轉(zhuǎn)移性癌細胞可以在血液循環(huán)中暴露于較高的脂質(zhì)水平(圖2b，c)。根據(jù)轉(zhuǎn)移途徑的不同，脂肪酸可能用于保護某些循環(huán)中的癌細胞。

5.3轉(zhuǎn)移性定植過程中的脂肪酸代謝

脂肪酸的攝取和代謝可以促進轉(zhuǎn)移的癌細胞在多個器官中（圖3）。脂肪酸的攝取、合成和修飾通過多種機制促進了轉(zhuǎn)移位點的定植。

6.有機酸代謝物等代謝轉(zhuǎn)移

當(dāng)癌細胞通過轉(zhuǎn)移級聯(lián)轉(zhuǎn)移時，有幾種代謝脆弱性可能是靶向的。這包括但不限于乙酸、絲氨酸、丙氨酸、脯氨酸和天冬酰胺等有機酸代謝物（圖2、3）。

6.1乙酸代謝

乙酸鹽是一種營養(yǎng)物質(zhì)，可以轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶a或通過乙酰輔酶a產(chǎn)生不同的酶，可以通過血液循環(huán)和肝臟等其他器官生產(chǎn)。

6.2絲氨酸，丙氨酸，脯氨酸和天冬酰胺的代謝

絲氨酸、丙氨酸、脯氨酸和天冬酰胺是細胞產(chǎn)生的非必需氨基酸。絲氨酸由糖酵解中間體3-磷酸甘油酸產(chǎn)生，丙氨酸由丙酮酸制成，脯氨酸和天冬酰胺通常由谷氨酰胺產(chǎn)生，是轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)步驟中的關(guān)鍵代謝物。

7.有機酸代謝物的靈活性

多項研究表明，癌細胞依賴不同的營養(yǎng)物質(zhì)來滿足相同的代謝需求，這種現(xiàn)象被稱為代謝靈活性，這可能使它們能夠克服轉(zhuǎn)移級聯(lián)中特定步驟的障礙。

8.循環(huán)腫瘤細胞中的ROS防御

抗氧化代謝和對ROS的抵抗對癌細胞在循環(huán)中的存活至關(guān)重要，癌細胞可以依賴不同的營養(yǎng)物質(zhì)來避免ROS誘導(dǎo)的細胞死亡，如細胞鐵死亡等（圖4）。許多營養(yǎng)物質(zhì)，包括丙酮酸，乳酸，脂肪酸，谷氨酰胺和葡萄糖，都可以促進循環(huán)腫瘤細胞中的ROS抵抗。

圖4|轉(zhuǎn)移形成過程中的營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏

癌細胞可以使用多種營養(yǎng)物質(zhì)來支持通過轉(zhuǎn)移級聯(lián)過渡時產(chǎn)生的特定代謝需求

9.腫瘤細胞中ATP的產(chǎn)生

癌細胞在遠處器官定植的能量可能與蛋白質(zhì)和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和運輸有關(guān)，這是高能量要求的過程。在轉(zhuǎn)移定植過程中，癌細胞可以依賴不同的營養(yǎng)物質(zhì)（例如，脂肪酸、脯氨酸、葡萄糖）來適應(yīng)它們的能量需求（圖4）。

轉(zhuǎn)移的癌細胞需要一定的代謝性，即營養(yǎng)性，這依賴于轉(zhuǎn)移器官、細胞狀態(tài)、細胞來源、微環(huán)境或表觀遺傳。已經(jīng)發(fā)生的轉(zhuǎn)移進一步證明了不同的治療方法，在這種情況下，代謝靶向療法將是最有效的，因此新輔助治療的臨床試驗可能是評估代謝治療的一個有效策略。

10.轉(zhuǎn)移瘤的代謝進化

一旦癌細胞成功轉(zhuǎn)移到遠處的器官，繼發(fā)腫瘤就表現(xiàn)出與原發(fā)腫瘤相似的行為——既生長、增殖，又可以重新生長，有許多證據(jù)表明原發(fā)性癌癥及其轉(zhuǎn)移性子代的代謝譜不同。原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤的在代謝屬性上不同，因為轉(zhuǎn)移瘤具有適應(yīng)特定環(huán)境的生長優(yōu)勢（圖5）。

圖5|選擇和適應(yīng)過程有助于原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤之間的代謝差異

作為繼發(fā)性腫瘤生長的癌細胞受到不同環(huán)境的挑戰(zhàn)

內(nèi)容總結(jié)

根據(jù)人們之前的研究，一些新的證據(jù)描述了癌細胞在轉(zhuǎn)移過程中存在代謝脆弱性，可能會阻止在轉(zhuǎn)移過程中生存和生長。這些脆弱性不僅以腫瘤類型的方式表現(xiàn)，而且動態(tài)的依賴于轉(zhuǎn)移過程的位置。轉(zhuǎn)移性的成功也受轉(zhuǎn)移性腫瘤需要適應(yīng)相應(yīng)器官的營養(yǎng)成分影響。代謝特征的復(fù)雜性和營養(yǎng)成分使治療目標(biāo)的代謝途徑更具挑戰(zhàn)性，未來還需要對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移進行更詳細研究。

小鹿推薦

癌細胞在體內(nèi)不是隨機轉(zhuǎn)移的，這與癌細胞類型、代謝特征和癌細胞原發(fā)部位的營養(yǎng)條件等因素相關(guān)。這篇綜述總結(jié)了轉(zhuǎn)移細胞在轉(zhuǎn)移的不同步驟中顯示出存活和增殖的動態(tài)代謝變化。這為階段相關(guān)的代謝特征為預(yù)防或減少轉(zhuǎn)移提供治療依據(jù)，也可能成為評估代謝治療的一個重要策略。其中乳酸、丙酮酸等有機酸代謝物，在調(diào)節(jié)腫瘤侵襲、循環(huán)中生存和次級部位定植方面起重要作用，在未來對腫瘤的研究中有可能有更多應(yīng)用。

鹿明生物建立了一種基于GC-MS/MS平臺的分析方法，針對100種有機酸進行絕對定性定量的檢測，其中包含TCA循環(huán)中常見的有機酸：丙酮酸、檸檬酸、琥珀酸、異檸檬酸、延胡索酸（富馬酸）、蘋果酸等，為未來臨床代謝領(lǐng)域提供檢測服務(wù)，也是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中相關(guān)代謝物研究的理想技術(shù)平臺。

文末看點｜lu

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上海鹿明生物科技有限公司多年來，一直專注于生命科學(xué)和生命技術(shù)領(lǐng)域，是國內(nèi)早期開展以蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)為基礎(chǔ)的多層組學(xué)整合實驗與分析的團隊。目前在多層組學(xué)研究已經(jīng)有了成熟的技術(shù)方法。

有機酸代謝組學(xué)可以用在哪些研究呢？

疾病標(biāo)志物篩選

病因與病理機制探究
疾病復(fù)發(fā)診斷
臨床療效評價
藥物毒理學(xué)評價
新生兒篩查/遺傳病篩查前研究

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