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近日，中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部、安徽省多肽藥物工程實驗室田長麟教授團隊與華中科技大學生命學院、教育部分子生物物理重點實驗室劉劍峰教授團隊合作，在揭示神經(jīng)元代謝型谷氨酸受體3激活新模式的結(jié)構(gòu)研究中取得重要進展。該研究成果以“Structural basis of the activation of metabotropic glutamate receptor 3”為題于2022年3月在線發(fā)表在《Cell Research》上。

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。代謝型谷氨酸受體（mGluR）屬于C類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），共有八種亞型，分別可以感受大腦中10 nM至10 mM范圍內(nèi)的谷氨酸濃度。其中，mGlu3負責檢測極低濃度的谷氨酸，在星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的突觸前后中都有表達，是精神疾病和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缇穹至寻Y、阿爾茨海默病、焦慮、抑郁、疼痛和成癮）的重要治療靶點。mGlu2與mGlu3同屬于II組mGluR，主要分布在神經(jīng)元中，尤其是遠離神經(jīng)遞質(zhì)釋放的活躍區(qū)的軸突終末前區(qū)，與mGlu3存在差異。但由于mGlu3與mGlu2序列的高度同源性，限制了以mGlu3為靶點的選擇性藥物開發(fā)。

圖1. mGlu3受體在突觸前，突觸后，小膠質(zhì)細胞中均有分布，負責檢測極低濃度的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸。是精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的重要治療靶點

通過解析mGlu3在結(jié)合激動劑、拮抗劑和負向變構(gòu)劑（NAM）加拮抗劑三種狀態(tài)的結(jié)構(gòu)，并結(jié)合功能分析，該研究鑒定了決定mGlu3與mGlu2配體選擇性的關鍵位點。除此以外，該研究還發(fā)現(xiàn)mGlu3在激活過程中，兩個亞基的胞外捕蠅夾結(jié)構(gòu)域（VFT）和半胱氨酸富集區(qū)（CRD）相互靠近，進而引起七次跨膜結(jié)構(gòu)域（7TM）發(fā)生構(gòu)象重排，從TM5/TM5相互作用界面旋轉(zhuǎn)到TM6/TM6界面。這個過程與田長麟教授團隊之前在另一個C類GPCR，鈣敏感受體CaSR（Cell Research, 2021）的研究結(jié)果類似。

圖2：mGlu3結(jié)合激動劑（LY2794193）、拮抗劑（LY341495）、拮抗劑（LY341495）+負向變構(gòu)劑（VU0650786）的結(jié)構(gòu)變化

然而，與其它C類GPCR不同的是，mGlu3的兩個亞基的7TM在結(jié)合激動劑后仍然保持較遠的距離，表明TM6之間的直接接觸可能不是mGluR激活的先決條件。同時，mGlu3結(jié)合拮抗劑和NAM結(jié)合后，兩個亞基的7TM發(fā)生順時針扭轉(zhuǎn)，使得TM3/TM4之間的距離更近，與mGlu2類似。這表明mGlu二聚體中存在一個新的完全非活性界面。以上工作揭示了mGlu3激活或失活的獨特機制，將促進更高效、更準確的mGlu3正構(gòu)或變構(gòu)劑的設計和開發(fā)。

圖3：激動劑(LY341495)，拮抗劑（LY2794193）及負向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(VU0650786)結(jié)合mGlu3之后引起跨膜區(qū)7個跨膜螺旋的空間重排，產(chǎn)生新的胞內(nèi)G蛋白結(jié)合界面

本研究論文的第一作者是中國科技大學博士生方威、博士后楊帆、凌盛龍和華中科技大學講師許嬋娟，中國科學技術大學為第一單位。中國科學技術大學田長麟教授和石攀副教授，華中科技大學劉劍峰教授及法國功能基因研究所Pin JP教授為共同通訊作者。該研究工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金委員會，中科院戰(zhàn)略先導B，中科院依托國家重大科技基礎設施的建制化研究等項目的經(jīng)費支持。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-022-00623-z

（生命科學與醫(yī)學部、安徽省多肽藥物工程實驗室、科研部）