普米斯生物技術的英文為BIOTHEUS與BioNTech有著異曲同工之妙。本人也密切關注普米斯生物的pipeline。

2023年11月6日，普米斯生物宣布與BioNTech達成合作協(xié)議，將PD-L1/VEGF雙抗PM8002的大中華區(qū)外全球權益授權給后者，BioNTech支付5500萬美元預付款，超10億美元里程碑金額，以及銷售分成。

這已經(jīng)不是兩家企業(yè)的首度合作。2023年7月20日，普米斯生物（簡稱“普米斯”）宣布與BioNTech達成戰(zhàn)略研究合作、項目引進選擇以及全球許可協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議條款，BioNTech將獲得普米斯用于治療惡性腫瘤的一款臨床前研究階段雙特異性抗體和一款臨床研究階段單克隆抗體的全球獨家選擇權。此外，普米斯將多個在研臨床前納米抗體項目專屬授權給BioNTech，并根據(jù)其需求提供指定靶向納米抗體開發(fā)服務。

相應地，普米斯將獲得BioNTech提供的預付款，并在BioNTech選定臨床前研究階段雙特異性抗體后獲得臨床研究、注冊和商業(yè)里程碑付款以及單位數(shù)的分級銷售提成。

巧合的是，普米斯生物技術的英文為BIOTHEUS與BioNTech有著異曲同工之妙。本人也密切關注普米斯生物的pipeline。

抗體產(chǎn)品管線

基因治療/細胞治療產(chǎn)品管線

PD-L1/VEGF雙抗—PM8002

既往有人問我，你關注的是哪家企業(yè)的研發(fā)，我的列表中絕對會有普米斯。技術派，同樣布局了類似的靶點雙抗：

PM8002（PD-L1/VEGF雙抗）

2022年2月和4月，PM8002分別在中國獲得適應癥為三陰性乳腺癌、以及與標準化療聯(lián)用治療不可手術肝細胞癌（HCC）的臨床試驗默示許可。 2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會已于10月20日-24日（中歐夏令時間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會涵蓋基礎研究、轉化研究以及最新臨床研究進展，將為臨床實踐、多學科討論等提供廣闊、卓越的學術平臺。普米斯的

PM8002（PD-L1/VEGF雙抗）

、PM1003（PD-L1/4-1BB雙抗）。

?

PM1003在晚期實體瘤患者中的安全性和初步療效研究（壁報1036P）

?PM1003是一種基于VHH的抗PD-L1/4-1BB雙特異性抗體，可實現(xiàn)PD-L1表達依賴性的4-1BB激動作用。PM1003在晚期實體瘤患者中表現(xiàn)出良好的安全性和初步抗腫瘤活性：PM1003耐受性良好，在0.02-10mg/kg劑量的患者中未觀察到劑量限制性毒性。PM1003具有抗體樣PK特性，1-10mg/kg組的半衰期在6.3-13.2天范圍內(nèi)。

PM8002聯(lián)合紫杉醇作為小細胞肺癌(SCLC)二線療法的II期安全性和療效研究（壁報1992P）

?PM8002聯(lián)合紫杉醇作為SCLC患者的二線治療顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可接受的毒性。一線治療時無論接受過免疫聯(lián)合化療或者單化療的患者，在本試驗中均得到良好的疾病控制（DCR>80%），客觀反應率高于目前已知的二線療法。其中既往未接受過免疫治療的患者，無進展生存期（PFS）接近一線治療；接受過免疫治療的患者，多數(shù)尚在治療中，PFS有望進一步延長。該II期臨床研究仍在進行中，近期計劃進入III期臨床研究。

歷史總是驚人的相似，

康方生物首款上市的雙抗是卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗），采取的是布局尚未滿足的復發(fā)轉移性宮頸癌領域，獲得突破性療法認定，快速獲批上市。在競爭激烈的肺癌領域，聚焦臨床難點進行創(chuàng)新突破，對于依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112），也是向難而生的選擇。

而康寧杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗），布局的靶點是PD-L1和CTLA-4，進度較緩。而在免疫聯(lián)合抗血管協(xié)同增效的背景下，進行雙抗的技術迭代，究竟是PD-1/VEGF還是PD-L1/VEGF，我腦海中想到的是

PD-(L)1/TGF β 雙抗|恒瑞，君實全速推進，默克暫停肺癌III期

?在此就不再延申，機制的夯實，才能讓產(chǎn)品行穩(wěn)致遠，否則也會陷入到PD-L1/TGFβ聯(lián)合ADC進行試驗布局的境地。而說到ADC和雙抗的故事，也是非常值得探討的。

PD-1/VEGF雙抗—AK112

2022年10月20日，CDE網(wǎng)站公示，依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112），擬被納入突破性治療品種名單，用于聯(lián)

合化療治療經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療耐藥的EGFR突變的局部晚期或轉移性非鱗非小細胞肺癌（nsq-NSCLC）。

值得一提的是，這是依沃西治療肺癌的第二個突破性療法認定，此前2022年9月，

依沃西一線治療PD-L1表達陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）已經(jīng)被CDE納入突破性治療品種名單。

2023年10月23日，上海市肺科醫(yī)院周彩存教授牽頭開展的

PD-1/VEGF雙抗 （AK112, 依沃西單抗）治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的Ib/Ⅱ期臨床研究

結果在J Thorac Oncol.（影響因子?20.4）期刊上全文發(fā)表。

截止數(shù)據(jù)截至日期（2022年10月5日），共有108名患者接受了ivonescimab治療。TPS≥1%的74名患者中，有35名（32.4%）患者的TPS ≥50%。中位隨訪時間為10.4個月（范圍8.4至10.9個月）。對于所有患者，客觀緩解率（ORR）為39.8%，疾病控制率（DCR）為86.1%。按照TPS分類，TPS <1%、≥1%和≥50%的患者的ORR分別為14.7%、51.4%和57.1%。在接受一線ivonescimab治療的67名PD-L1陽性患者中，劑量為10mg/kg Q3W、20mg/kg Q2W、20mg/kg Q3W和30mg/kg Q3W的ORR分別為33.3%、52.6%、60.0%和75.0%。

觀察到24名患者（22.2%）出現(xiàn)了≥3級與治療相關的不良事件（TRAEs）。導致治療中止的TRAEs發(fā)生在1名患者（0.9%）身上。導致死亡的TRAEs發(fā)生在3名（2.8%）鱗狀組織學類型的患者身上。鱗狀組織學與非鱗狀組織學的≥3級TRAEs和≥3級出血事件發(fā)生率分別為25.5% vs. 18.9%和0.0% vs. 1.9%。

研究結論

ivonescimab（AK112，PD-1/VEGF雙抗）單藥在晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中耐受性良好，并顯示出有潛力的療效。

——遵循趨勢去做事——

創(chuàng)新藥的研發(fā)和投資，更加強調趨勢，在FDA和CDE近年來的改革趨勢來看，是鼓勵創(chuàng)新，摒棄偽創(chuàng)新的。特別是PD-1賽道的同質化現(xiàn)象，導致雙抗賽道，無論是FDA還是CDE，更加強調雙抗是否解決了尚未滿足的臨床需求，對于簡單的靶點的重疊卻布局已有單靶點單抗布局的癌種，是輕易不會給與快速審批通道資格的。而之前有遇到做ADC賽道的人在歷數(shù)雙抗的缺陷，細說ADC的優(yōu)勢。于我而言，如果從事這行的初心是為了患者獲益，那無論是ADC還是雙抗，作為時下火熱的兩個賽道，不應該是敵人，而都應該尋找到本身發(fā)展的方向。兩者不是不可相交的平行線。也有不少企業(yè)在描繪雙抗ADC的未來藍圖。另外，從我本身角度來說 ，我反倒認為雙抗的未來幻想要高于ADC。首先ADC面臨HER2靶點限制，在Claudin18.2靶點沒有突破之前。無論是ZW25，還是DS-8201，都沒有突破Her2靶點的限制。也意味著適應癥也只聚焦于Her2實體瘤領域，而更難的是linker和payload的改良。另外，ADC在我讀書時，是劃分到化療藥物范疇的。機制上講，是更為精準的化療藥物的定點釋放，那就決定了它的適應癥是腫瘤領域。雙抗，從1960s概念的提出，到現(xiàn)在9款產(chǎn)品上市，有5款是今年獲批的。足見近年來，雙抗無疑是迎來了黃金發(fā)展的時代。而細數(shù)這9款雙抗/融合蛋白的適應癥，腫瘤適應癥居多，但也有其他的非腫瘤適應癥。且雙抗的機制，以腫瘤適應癥為例，目前看，有三類： 聚焦腫瘤和免疫細胞上的靶點，起到拉近兩者的作用（CD3/EpCAM雙抗）

聚焦腫瘤細胞上的兩個靶點，減少耐藥現(xiàn)象（EGFR/c-MET）

聚焦T細胞上的兩個免疫檢查點，減少免疫逃逸，增加患者響應率（PD-1/CTLA-4）

雙抗的靈活度更高，應用范圍更廣。但終歸核心一點， 無論是ADC還是雙抗，其實都是一種藥物的形勢和載體，更加聚焦的應該是其實用性。創(chuàng)新時代，比拼的終歸還是產(chǎn)品的硬核實力。期待有更多產(chǎn)品的上市，滿足更多難治性患者對于美好生活的追求。