本文是歐洲粒子線治療網(wǎng)絡(luò)（EPTN）對(duì)于接受光子、質(zhì)子治療后，成年腦腫瘤及顱底腫瘤患者的常見(jiàn)放療毒副作用的總結(jié)以及隨訪建議。

本篇將繼續(xù)討論放療對(duì)視覺(jué)、眼功能、聽(tīng)覺(jué)和腦部的影響。

4、 視覺(jué)通路

?

對(duì)腦腫瘤的放療可能會(huì)對(duì)視覺(jué)系統(tǒng)產(chǎn)生副作用。

?

這里所說(shuō)的視覺(jué)系統(tǒng)不僅包括眼睛，還包括視神經(jīng)到大腦皮層枕葉的整個(gè)視覺(jué)傳導(dǎo)通路。另外，位于頂葉和顳葉的視覺(jué)高級(jí)中樞也可能受到影響。

?

（1）放射性視神經(jīng)病變 (RION)

?

放射線治療后，應(yīng)該對(duì)視力、色覺(jué)和視野進(jìn)行檢查，以評(píng)估視神經(jīng)功能和放療引起的放射性視神經(jīng)病變 (RION)。

?

放射性視神經(jīng)病變是一種罕見(jiàn)的疾病，表現(xiàn)為無(wú)痛性的突發(fā)性單側(cè)或雙側(cè)視力喪失，通常發(fā)生在放療后3個(gè)月至8年期間。

?

放射性視神經(jīng)病變的等級(jí)從1級(jí)（無(wú)癥狀）到4級(jí)（法定失明，患側(cè)眼睛的最佳矯正視力為20/200或更差）。

?

（2）視交叉功能損害

?

腦腫瘤的放療可能導(dǎo)致視交叉的功能損害，主要表現(xiàn)為雙顳側(cè)偏盲甚至完全失明。

?

視交叉的毒性評(píng)估與放射性視神經(jīng)病變（RION）類似。因此，適用于相應(yīng)的放療劑量限制，即D 0.03 cc不高于55Gy（EQD2）。

?

但對(duì)于與視神經(jīng)接近的顱底脊索瘤來(lái)說(shuō)，為了提高腫瘤控制率，放療醫(yī)師可根據(jù)判斷放寬上述劑量限制。

?

歐洲粒子線治療網(wǎng)絡(luò)（EPTN）建議在所有的時(shí)間點(diǎn)，或至少在治療前、以及隨訪第1年、第2.5年、第5年、第10年和第15年，評(píng)估是否存在視覺(jué)問(wèn)題。

?

當(dāng)出現(xiàn)癥狀，或者放療劑量超過(guò)視神經(jīng)通路的劑量閾值時(shí)（D 0.03cc視交叉和/或視神經(jīng) ≥40 Gy EQD2），應(yīng)將患者轉(zhuǎn)診給眼科醫(yī)生，進(jìn)行視野檢查、視力檢查和屈光檢查。

5、眼部功能（晶狀體、視網(wǎng)膜、角膜、淚腺）和眼球運(yùn)動(dòng)

?

放療可能會(huì)影響眼睛的正常運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)功能。

?

與眼部功能相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)器官是視網(wǎng)膜（包括中央凹和黃斑）、角膜、淚腺和晶狀體。根據(jù)腫瘤位置，對(duì)眼部結(jié)構(gòu)的照射有時(shí)是不可避免的。

?

(1)?? 視網(wǎng)膜

?

放療引起的視網(wǎng)膜毒性，也稱為放療誘發(fā)的放射性視網(wǎng)膜病變 (RIRP)。放射性視網(wǎng)膜病變的潛伏期通常在六個(gè)月到三年之間，但也有報(bào)道更長(zhǎng)的潛伏期。

?

放射線暴露后的視網(wǎng)膜變化，在視網(wǎng)膜后膜比前膜更嚴(yán)重，這可能是由于黃斑區(qū)的毛細(xì)血管數(shù)量增加和血流量增加，導(dǎo)致患者的視力喪失，對(duì)生活質(zhì)量造成重大影響。

?

(2) 淚腺系統(tǒng)

?

淚腺系統(tǒng)由淚腺、副淚腺和淚道系統(tǒng)組成。這些結(jié)構(gòu)的放療損傷可能導(dǎo)致干眼癥 (DES，干性角結(jié)膜炎)，癥狀是視力模糊、畏光、異物感和疼痛。

?

(3) 角膜

?

角膜是眼睛的最外層，覆蓋著瞳孔、虹膜和前房。

?

角膜組織的損傷，可能是放療劑量和干眼癥的雙重作用所致。因此很難建立明確的放療劑量限制。

?

另外，由于眼角膜移植的效果不確定，以及放療患者對(duì)繃帶鏡的耐受性差，導(dǎo)致角膜潰瘍的治療難度很大。

?

(4) 晶狀體

?

晶狀體對(duì)放射線非常敏感，毒性表現(xiàn)為放療后的白內(nèi)障。癥狀包括: 色覺(jué)降低、視力模糊、復(fù)視以及光暈。

?

放療劑量和隨訪建議：

?

對(duì)于視網(wǎng)膜、角膜、淚腺和晶狀體等眼部的放療風(fēng)險(xiǎn)器官，歐洲粒子線治療網(wǎng)絡(luò)（EPTN）建議對(duì)視網(wǎng)膜的放療劑量D 0.03cc保持在45 Gy以下（EQD2），對(duì)角膜的劑量D 0.03cc不超過(guò)50 Gy（EQD2）（除非眼眶是照射目標(biāo)體積的一部分）。

?

另外，應(yīng)該盡量避免放療對(duì)晶狀體的劑量影響，對(duì)晶狀體的放療劑量D 0.03 cc最好低于 10 Gy（EQD2）。

?

不過(guò)，白內(nèi)障手術(shù)是一種小手術(shù)，因此放療不應(yīng)該為了避開晶狀體而犧牲目標(biāo)體積覆蓋率。但較年輕的患者來(lái)說(shuō)應(yīng)注意，白內(nèi)障手術(shù)后，眼睛會(huì)失去正常的調(diào)節(jié)功能。

?

腦腫瘤或顱底腫瘤患者接受放療后，建議評(píng)估干眼癥、眼痛和動(dòng)眼神經(jīng)障礙等癥狀。

?

當(dāng)視網(wǎng)膜 (D 0.03cc高于40 Gy EQD2)、角膜 (D 0.03cc高于20 Gy EQD2) 或淚腺 (平均受照劑量高于30 Gy EQD2) 的放療劑量超過(guò)閾值時(shí)，需要進(jìn)行眼科醫(yī)生的隨訪。

?

建議眼科醫(yī)生進(jìn)行的眼部測(cè)試包括：瞳孔功能、裂隙燈、眼底鏡檢查、光學(xué)相干斷層掃描 (OCT)、淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer測(cè)試）和眼球運(yùn)動(dòng)檢查（動(dòng)眼、滑車、外展）。

?

另外，對(duì)視網(wǎng)膜病變、角膜炎、角膜潰瘍和白內(nèi)障也要進(jìn)行評(píng)估。

?

由于眼部癥狀出現(xiàn)的時(shí)間范圍可能會(huì)較長(zhǎng)，因此至少應(yīng)在治療前、隨訪第1年、第2.5年、第5、第10 和第15年后，對(duì)眼部功能進(jìn)行隨訪。

6、 聽(tīng)覺(jué)功能

?

放療照射顳骨，可能導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失和前庭功能障礙。

?

內(nèi)耳包括聽(tīng)覺(jué)必需的耳蝸，以及讓人體維持平衡的前庭和半規(guī)管（VSCC）。聽(tīng)覺(jué)和平衡的其他重要器官包括前庭耳蝸神經(jīng)、腦干和小腦。

?

（1）耳蝸

?

對(duì)于腦腫瘤和顱底腫瘤，放療可能導(dǎo)致兩種并發(fā)癥：

?

一種是感音神經(jīng)性耳聾，高頻聽(tīng)力會(huì)受影響。這種效應(yīng)是劑量依賴性的，耳蝸平均受照劑量高于45Gy時(shí)尤其明顯。

?

為了預(yù)防感音神經(jīng)性耳聾，放療應(yīng)遵循合理最低劑量原則，EPTN建議平均受照劑量不高于45Gy（EQD2）

?

放療引起的第二個(gè)潛在并發(fā)癥是耳鳴。

?

耳鳴分兩種。一種是耳蝸或大腦損傷引起的主觀性耳鳴，臨近的正常細(xì)胞加強(qiáng)放電作用，以補(bǔ)償這種損傷,當(dāng)補(bǔ)償活動(dòng)的能量超過(guò)了耳蝸正常的感受閾值，就會(huì)產(chǎn)生耳鳴。

?

第二種是由血管搏動(dòng)等引起的客觀性耳鳴。放療后只會(huì)引發(fā)主觀性耳鳴。

?

（2）前庭和半規(guī)管

?

對(duì)前庭和半規(guī)管的放療可能導(dǎo)致惡心等急性副作用。而放療的長(zhǎng)期副作用包括：眩暈、頭暈和失衡，會(huì)對(duì)日常生活造成影響。

?

評(píng)估前庭和半規(guī)管的檢查包括：頭脈沖試驗(yàn)、動(dòng)態(tài)視覺(jué)敏銳度測(cè)試(DVA)、羅姆伯格試驗(yàn)等。

?

放療劑量和隨訪建議：

?

EPTN建議，至少在治療前、隨訪第1、2.5、5、10年和第15年后，對(duì)耳鳴、眩暈和前庭障礙進(jìn)行評(píng)估。

?

對(duì)于放療劑量超過(guò)35 Gy（EQD2），或放療同時(shí)使用耳毒性藥物的患者，應(yīng)轉(zhuǎn)診至聽(tīng)力學(xué)家和耳鼻喉專家處進(jìn)行更專業(yè)的檢查。

?

7、 腦部的解剖學(xué)和功能性變化

?

放療還會(huì)引起腦部的多種解剖和功能性變化，例如炎癥、血管變化、壞死和神經(jīng)障礙等。

?

在磁共振成像中，腦部放療的腫瘤患者的腦白質(zhì)變化，與其注意力、智力和工作記憶較差有關(guān)。

?

另外，放療導(dǎo)致的海馬回與其他腦區(qū)的皮層灰質(zhì)變薄，可能對(duì)大腦的功能連接和氧氣供應(yīng)產(chǎn)生不利影響。

?

放療的早期延遲效應(yīng)可能會(huì)在放療后前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，例如核磁影像上的非強(qiáng)化腦白質(zhì)T2高信號(hào)。

?

假性進(jìn)展通常在治療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，可能被誤認(rèn)為是早期腫瘤進(jìn)展。

?

放療的晚期延遲效應(yīng)可能會(huì)在放療后3個(gè)月甚至多年后才出現(xiàn)，例如放射性腦壞死。另外，放療還可能導(dǎo)致腦神經(jīng)損傷。

?

采用磁共振的高分辨率T1加權(quán)成像、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）和磁敏感加權(quán)成像（SWI）可分別用來(lái)評(píng)估腦白質(zhì)和灰質(zhì)的神經(jīng)解剖學(xué)變化，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化、腦白質(zhì)病、大腦微出血灶。

?

另外，動(dòng)脈自旋標(biāo)記回波(ASL)可用來(lái)評(píng)估腦血流灌注。

?

放療劑量和隨訪建議：

?

為了最大限度的降低放射性腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)，大腦的最大放療劑量 (D max ) 不應(yīng)高于60 Gy EQD2，這樣能使發(fā)生放射性腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)低于3% 。

?

EPTN建議影像檢查對(duì)腦部的影像學(xué)改變、以及缺血或出血的情況進(jìn)行報(bào)告。

?

針對(duì)腦部放療后，可能會(huì)出現(xiàn)的腦血管病變、腦部和海馬回萎縮、腦白質(zhì)病等副作用。建議的高級(jí)成像技術(shù)和評(píng)估方法包括：

?

采用磁敏感加權(quán)成像（SWI）檢測(cè)腦血管病變；根據(jù)全腦皮層萎縮評(píng)定量表（GCA）和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮評(píng)定量表（MTA）分別評(píng)估大腦和海馬回的萎縮程度，使用Fazekas法對(duì)腦白質(zhì)病變T2高信號(hào)進(jìn)行分級(jí)等。

?

其他腦部放療副作用的評(píng)估方法還包括：

?

對(duì)腦部結(jié)構(gòu)（例如幕上腦、海馬回）進(jìn)行體積測(cè)量，以及采用擴(kuò)散加權(quán)成像 (DWI) 和分?jǐn)?shù)各向異性 (FA) 測(cè)量等。

?

所有評(píng)估都應(yīng)該在治療前，以及隨訪第1年、第2.5年、第5年、第10和第15年后進(jìn)行。

?

參考文獻(xiàn)：

De Roeck, L., van der Weide, H. L., Eekers, D. B., Kramer, M. C., Alapetite, C., Blomstrand, M., ... & Lambrecht, M. (2022). The European Particle Therapy Network (EPTN) consensus on the follow-up of adult patients with brain and skull base tumours treated with photon or proton irradiation. Radiotherapy and Oncology, 168, 241-249.