在男性和女性的身體中，分泌各種內(nèi)源性雄激素，包括睪酮、二氫睪酮 (DHT)、雄烯二酮 (A2)、脫氫表雄酮 (DHEA) 和硫酸脫氫表雄酮 (DHEAS)。這些激素在各種組織中合成，女性循環(huán)睪酮部分來自卵巢和腎上腺分泌。

幾十年來，內(nèi)源性雄激素、外源性雄激素和選定的同源物，已被規(guī)定用于治療更年期婦女的性欲低下和性功能障礙，以及改善身體機(jī)能。然而，雄激素給藥的長期安全性和有效性尚未完全闡明，常見副作用包括多毛癥、痤瘡、聲音變粗和體重增加。相比之下，短期臨床試驗(yàn)表明，在女性中使用低劑量睪酮療法似乎是更有效、安全和經(jīng)濟(jì)的。然而，很少有臨床研究關(guān)注雄激素治療對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的影響。

在3月8日國際婦女節(jié)，就讓我們來聊聊通常不太會(huì)在女性健康話題中被提起的雄激素。愛思唯爾旗下期刊Pharmacological Research（《藥理學(xué)研究》）上的文獻(xiàn)總結(jié)了雄激素對(duì)女性的臨床影響，以更好預(yù)防慢性疾病和降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

01?女性體內(nèi)的雄激素受體?

雄激素受體（AR）廣泛表達(dá)于幾種女性組織中，包括卵巢、子宮內(nèi)膜組織、乳腺、腦、骨和心臟，并介導(dǎo)關(guān)鍵的生理功能。

女性相關(guān)的AR依賴性疾病包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌，以及合成代謝缺陷，如肌肉萎縮和骨質(zhì)疏松。AR的缺失與卵泡發(fā)育、排卵和生育功能紊亂相關(guān)，同時(shí)AR也有助于子宮內(nèi)膜腺功能和子宮內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

02?雄激素與卵巢?

雄激素在調(diào)節(jié)女性生殖功能中起著關(guān)鍵的作用。具體而言，它們?cè)?strong>協(xié)調(diào)卵巢功能和生育能力、刺激顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞、促進(jìn)卵泡發(fā)育以及調(diào)節(jié)卵泡成熟的所有階段都發(fā)揮著重要作用。

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，雄激素給藥刺激卵泡和排卵反應(yīng)，增加卵泡中AR mRNA水平，并確定排卵卵泡的數(shù)量，而睪酮促進(jìn)第一次卵泡激活。在AR-敲除的小鼠模型中，小鼠的生殖能力降低，因此表明排卵主要依賴于AR的作用。

近年來，雄激素是否與卵巢癌相關(guān)引起了大量爭議，然而目前也未觀察到雄激素水平與卵巢癌之間存在關(guān)聯(lián)。值得注意的是，血漿睪酮水平與侵襲性上皮性卵巢癌（最嚴(yán)重的婦科惡性腫瘤之一）以及其他不同亞型癌癥的發(fā)生有關(guān)。

另外，雄激素過量可能導(dǎo)致多囊卵巢綜合征（PCOS）。女性服用雄激素可能會(huì)導(dǎo)致卵巢的宏觀和微觀改變、子宮內(nèi)膜萎縮、乳腺縮小，并伴有纖維化組織形成。

03?雄激素與子宮內(nèi)膜?

近期研究發(fā)現(xiàn)，雄激素可通過AR介導(dǎo)的機(jī)制直接調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的生理變化和病理生理改變，并間接作為局部組織內(nèi)雌激素合成的前體。

大量研究也表明，AR治療對(duì)子宮內(nèi)膜修復(fù)和疾病預(yù)防具有重要的治療潛力；此外，組織AR密度應(yīng)被視為子宮內(nèi)膜的預(yù)后標(biāo)志物。然而，雄激素與雌二醇在子宮內(nèi)膜調(diào)節(jié)中相互作用的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

04?雄激素與陰道和性活動(dòng)?

從胚胎發(fā)生到成年，陰道是一個(gè)激素依賴性器官。遺傳性別確定后，隨后的性別分化取決于對(duì)雄激素的特異性反應(yīng)，在陰道器官形成過程中，類固醇激素的影響部分反映在不同陰道組織中AR的表達(dá)上，包括陰道壁和陰道、宮頸和輸卵管的間質(zhì)。

在成人陰道中，AR在近端和遠(yuǎn)端的鱗狀上皮細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中普遍表達(dá)，表明雄激素在維持營養(yǎng)和功能方面的重要性。與此同時(shí)，AR表達(dá)的下降則會(huì)導(dǎo)致陰道結(jié)構(gòu)的改變，包括萎縮、陰道上皮變薄，以及平滑肌、膠原和彈性蛋白的減少。此外，AR表達(dá)的減弱往往是與循環(huán)雄激素水平的降低同步，在絕經(jīng)期十分典型，但在生殖期也很常見，因此對(duì)于圍絕經(jīng)期綜合征以及陰道萎縮，雄激素治療也是一種有效策略。

另一方面，雄激素對(duì)于女性性活動(dòng)也有重要影響。睪酮通過在乳房、骨骼、脂肪和大腦中直接代謝為雌二醇，使細(xì)胞內(nèi)雌激素含量增加，從而增強(qiáng)了雌激素的效果以及雌二醇的有效性，導(dǎo)致女性性欲增加，因此也有被用于治療機(jī)能減退的性欲障礙（HSDD）的情況。

此外，體內(nèi)研究表明，睪酮可以促進(jìn)盆腔血流，從而誘導(dǎo)血管平滑肌松弛、粘蛋白分泌和增強(qiáng)潤滑。然而目前，雄激素臨床試驗(yàn)的有效性仍然存在許多限制，比如無法明確效果是不同劑量的雄激素導(dǎo)致還是雄激素與其他激素的協(xié)同作用引起的。

05?雄激素與乳腺癌?

雄激素在乳腺癌發(fā)展和進(jìn)展中的作用一直存在爭議。高達(dá)85%的ER陽性和95%的ER陰性乳腺癌均表達(dá)AR，而與AR陰性腫瘤相比，AR陽性腫瘤的總體生存率和無瘤生存率均明顯提高。

這些發(fā)現(xiàn)表明，雄激素受體在乳腺癌中的表達(dá)可能通過調(diào)節(jié)ER信號(hào)傳導(dǎo)，降低轉(zhuǎn)移和侵襲性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而帶來生存優(yōu)勢。AR的生物活性具有不同的活化途徑，包括PI3K/Akt/mTOR和MAPK信號(hào)，以及與ER、PR和EGFR-2等其他受體的相互作用。

因此，AR表達(dá)的檢測可能具有預(yù)后價(jià)值和治療意義，AR激活和/或表達(dá)的調(diào)節(jié)也可能成為乳腺癌的一種有價(jià)值的治療策略，AR激活可能可以發(fā)揮保護(hù)作用，降低腫瘤高度惡性可能，同時(shí)減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，并防止了侵襲性腫瘤的發(fā)生。

此外，人體循環(huán)中的雄激素水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）和選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARMs）是以組織選擇性方式賦予激動(dòng)劑和拮抗劑作用的藥物，被提議用于治療。目前，SERM被認(rèn)為是治療類固醇激素受體陽性乳腺癌的一線藥物，相對(duì)無毒。

06?雄激素與心血管疾病?

雄激素，尤其是睪酮，在調(diào)節(jié)男性和女性的心肌功能方面起著關(guān)鍵作用。女性的雄激素和睪酮水平在月經(jīng)初潮后上升，在20歲左右達(dá)到峰值，然后逐漸下降。

幾項(xiàng)研究表明，女性一生中的雄激素暴露與心血管疾?。–VD）表現(xiàn)之間存在關(guān)聯(lián)。處于育齡期和絕經(jīng)前階段的女性，其雄激素水平異常低，雌激素血漿水平異常高，在隨后的絕經(jīng)期有可能對(duì)心臟功能產(chǎn)生不利影響，并隨之增加CVD風(fēng)險(xiǎn)。所以，在生理水平上睪酮的分泌對(duì)維持女性心血管健康是必要的。

睪酮的良好生物活性似乎與雌激素水平相互依賴，缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)升高與血漿雌二醇水平降低以及血漿睪酮水平過高有關(guān)。

07?雄激素與肥胖和代謝?

體脂分布的性別差異表明，性類固醇影響脂肪干細(xì)胞（ASC）向成熟脂肪細(xì)胞的分化，以及脂肪細(xì)胞的功能，而雄激素在這一過程中被認(rèn)為起主要作用。更年期后，睪酮不再與卵巢雌激素平衡，可以進(jìn)一步刺激腹部脂肪組織的積累，可能導(dǎo)致內(nèi)臟肥胖或軀干肥胖。

關(guān)于雄激素誘導(dǎo)的代謝功能障礙的大部分研究證據(jù)，都來自于對(duì)多囊卵巢綜合征（PCOS）女性的研究。PCOS是育齡婦女最常見的代謝紊亂，其特征是糖耐量異常、血脂異常和腹部脂肪堆積。全球范圍內(nèi)，約50%的多囊卵巢綜合征患者存在超重或臨床肥胖。在大約一半患有PCOS的肥胖女性中，高胰島素血癥和高雄激素血癥導(dǎo)致代謝綜合征，這強(qiáng)烈表明了重要的雄激素-胰島素相互作用。

高雄激素血癥在多囊卵巢綜合征患者中起關(guān)鍵作用，損害胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）、β2腎上腺素能受體、激素敏感脂肪酶和蛋白激酶a調(diào)節(jié)IIβ成分（PKA區(qū)域β）的表達(dá)。

08?雄激素與神經(jīng)退行性疾病?

除了維持大腦效率外，雄激素和雌激素還參與神經(jīng)元生長、分化和存活的調(diào)節(jié)。神經(jīng)退行性疾?。∟Ds）是最終致命的疾病，其特征是神經(jīng)元的逐漸喪失，導(dǎo)致認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能惡化。由于臨床中常見的NDs，比如阿爾茨海默?。ˋD），帕金森?。≒D）以及肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）均存在顯著的性別差異，因此性類固醇激素可能參與了NDs的發(fā)病機(jī)制。

雄激素在神經(jīng)元中具有多種活性，例如增加神經(jīng)元存活，刺激神經(jīng)元分化和可塑性，促進(jìn)突觸密度和連接性。ARs在男性中的表達(dá)水平通常高于女性，并且主要存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)（CNS和PNS）。

AR激活會(huì)增加營養(yǎng)因子的釋放，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和胰島素樣生長因子1（IGF-1），它們支持大腦中的神經(jīng)發(fā)育發(fā)生，衰老中的認(rèn)知功能，以及誘導(dǎo)不同途經(jīng)的神經(jīng)保護(hù)相關(guān)。AR抑制會(huì)增加運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性和脆弱性，相比之下，AR激活與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的營養(yǎng)效應(yīng)有關(guān)，包括細(xì)胞體和樹突的擴(kuò)大、壽命的延長以及損傷后恢復(fù)增加。

09?雄激素與骨代謝?

雄激素和雌激素，對(duì)男女性骨骼的影響存在協(xié)同作用，這兩類激素在女性和男性的骨完整性發(fā)育和維持中都發(fā)揮了顯著作用，它們對(duì)成骨細(xì)胞起到抗凋亡作用，并抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)在男性和女性之間未觀察到成骨細(xì)胞AR表達(dá)的顯著差異。

在絕經(jīng)前婦女中，骨質(zhì)流失與血漿雄激素水平降低顯著相關(guān)，而在絕經(jīng)后婦女中，骨質(zhì)流失與低雌激素和雄激素濃度相關(guān)。

睪酮-雌二醇結(jié)合球蛋白結(jié)合球蛋白（SHBG）是一種結(jié)合雌激素和雄激素并調(diào)節(jié)其生物活性的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，SHBG的減少常被用作多囊卵巢綜合征女性體內(nèi)高雄激素血癥的指標(biāo)。在絕經(jīng)后婦女中，血漿SHBG水平被認(rèn)為是骨密度的標(biāo)志物，與睪酮水平呈負(fù)相關(guān)；具體而言，高SHBG和低睪酮水平與骨丟失和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與其他風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。

10?雄激素與骨骼肌和運(yùn)動(dòng)?

雄激素水平與男性和女性肌肉質(zhì)量增加有關(guān)，對(duì)于需要改善肌肉質(zhì)量和體型的人群們，合成代謝類固醇是應(yīng)用最廣泛的藥物。這類藥物可以用于提高運(yùn)動(dòng)員的成績，尤其是需要改善身體形象和肌肉清晰度的健美運(yùn)動(dòng)員。

研究表明，患有多囊卵巢綜合征的女性肌肉質(zhì)量更大，這與更高的血漿雄激素水平明顯相關(guān)，同時(shí)他們也表現(xiàn)出更高的競技表現(xiàn)，與其他競爭對(duì)手相比顯示出更為決定性的優(yōu)勢。因此，有關(guān)血清雄激素濃度的規(guī)定已納入運(yùn)動(dòng)員生物護(hù)照。

而在絕經(jīng)后婦女中，每周肌注一定量的對(duì)映異構(gòu)體睪酮，持續(xù)24周，有助于顯著改善性功能、體重以及運(yùn)動(dòng)能力。也有研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后婦女中，與單獨(dú)使用雌激素相比，雌激素加雄激素療法對(duì)肌肉質(zhì)量和力量、身體成分和生活質(zhì)量的影響更為顯著，且無特定副作用。

總結(jié)

雖然從臨床角度來看，女性的雄激素治療是有效的，但仍有許多限制因素。首先，婦科醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生并不確切知道雄激素療法對(duì)女性的益處，內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的“指南”對(duì)女性服用雄激素的處方極為有限。此外，關(guān)于雄激素對(duì)女性治療效果的臨床研究很少，為了評(píng)估雄激素缺乏癥與臨床癥狀之間的特定相關(guān)性，有必要對(duì)大量人群進(jìn)行研究。

診斷女性雄激素缺乏癥具有臨床意義，因?yàn)榛謴?fù)雄激素的生理水平對(duì)許多慢性疾病的預(yù)防和治療至關(guān)重要。在特定的臨床條件下，對(duì)于一些疾病而言，讓女性服用雄激素有治療效果，比如性欲喪失、肌肉質(zhì)量和肌肉減少、骨質(zhì)疏松、精神障礙、心血管疾病和記憶力喪失。此外，雄激素通過調(diào)節(jié)子宮和卵巢功能對(duì)年輕女性預(yù)防疾病和提高生育能力也有所裨益。

生理劑量和周期性治療的女性雄激素治療似乎是安全且可以良好耐受的。不良副作用通常與超生理劑量和過度治療時(shí)間有關(guān)。而在低劑量下，對(duì)女性進(jìn)行睪酮治療可以帶來臨床相關(guān)的益處，因此女性雄激素的合理處方必須考慮到血漿激素水平和臨床益處。另外，女性血漿雄激素水平的過早下降應(yīng)被視為健康的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而目前，內(nèi)分泌學(xué)會(huì)關(guān)于女性使用雄激素療法的全球共識(shí)建議不要常規(guī)服用睪酮；目前根據(jù)臨床證據(jù)，唯一的適應(yīng)癥是治療HSDD。雄激素用于治療其他適應(yīng)癥，還需要大量臨床研究來進(jìn)一步明確。