BioNTech 在國(guó)內(nèi)Biotech行業(yè)掀起了買買買模式，先后合作映恩生物、普米斯、昂科免疫等，此次又聚焦HER 3這個(gè)難以成藥的靶點(diǎn)。
——快 訊——

2023年10月12日 - 蘇州宜聯(lián)生物醫(yī)藥有限公司（“宜聯(lián)生物”），一家臨床階段生物制藥公司，今日宣布已與新一代免疫治療公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）達(dá)成戰(zhàn)略合作和全球許可協(xié)議，BioNTech正在開創(chuàng)針對(duì)癌癥和其他重癥疾病的新療法。雙方將合作開發(fā)靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體3（HER3）的下一代抗體偶聯(lián)藥物候選產(chǎn)品（“ADC”）。

根據(jù)協(xié)議條款，宜聯(lián)生物將授予BioNTech其所擁有的一款A(yù)DC產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)（不包括中國(guó)內(nèi)地、香港和澳門）開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。BioNTech將向宜聯(lián)生物支付7000萬(wàn)美元首付款，以及額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款，潛在總金額超過(guò)10億美元。該協(xié)議的完成將受制于常規(guī)交易達(dá)成條件，包括根據(jù)哈特-斯科特-羅丁諾（“HSR”）反壟斷改進(jìn)法案的批準(zhǔn)。

第一三共（TSE：4568）在由國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）于2023年9月9日至9月12日舉行的2023年世界肺癌大會(huì)（#WCLC23）上展示其DXd-ADC產(chǎn)品組合在治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）方面的最新臨床研究。其中包括評(píng)價(jià)patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的關(guān)鍵性II期研究HERTHENA-Lung01的主要結(jié)果。也是本人一直關(guān)注的一個(gè)有可能進(jìn)一步改寫ADC歷史的重磅產(chǎn)品的重磅研究。

早在2022年8月31日，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)最新公示，第一三共（Daiichi Sankyo）已啟動(dòng)一項(xiàng)名為HERTHENA–Lung02的國(guó)際多中心（含中國(guó)）3期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估U3-1402相比含鉑化療在攜帶EGFR激活突變的轉(zhuǎn)移性或局部晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）受試者中的有效性。公開資料顯示，U3-1402是一款HER3靶向 ADC。

截圖來(lái)源：中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)

2022年8月11日，?美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)ENHERTU ??(研發(fā)代碼：DS8201 用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性，之前接受過(guò)全身治療的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。這是DS8201獲批的第4個(gè)適應(yīng)癥，也是非小細(xì)胞肺癌患者迎來(lái)的首款HER2靶向藥，具有里程碑式的意義。

T-DXd結(jié)構(gòu)示意圖

?ADC征戰(zhàn)肺癌

足見第一三共在ADC領(lǐng)域下一個(gè)布局的重點(diǎn)癌種是肺癌領(lǐng)域，那ADC在肺癌領(lǐng)域的進(jìn)展如何呢？ADC（抗體偶聯(lián)藥物）的快速發(fā)展，在肺癌領(lǐng)域也顯示出良好的療效，主要涉及的靶點(diǎn)包括Her2、Her3、Trop-2等。DS8201此次加速獲批上市，是基于代號(hào)為DESTINY-Lung02 2 期試驗(yàn)的卓越數(shù)據(jù)。在包含52名患者的主要療效分析隊(duì)列中，Enhertu達(dá)到58%的確認(rèn)客觀緩解率（ORR，95%CI：43，71），中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.7個(gè)月（DOR，95%CI:7.1，不可評(píng)估）。DS8201Her2陽(yáng)性 NSCLC適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，驗(yàn)證了Her2 ADC的效果。

肺癌領(lǐng)域正在進(jìn)行的ADC藥物

對(duì)于目前正在進(jìn)行的ADC研發(fā)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是壓力也是動(dòng)力。

肺癌雖然全球發(fā)病率較高，但HER2陽(yáng)性患者數(shù)量較少。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，約3%的NSCLC患者存在HER2突變，其中，90%的HER2突變?yōu)橥怙@子20突變，如下圖所示。

Her2結(jié)構(gòu)示意圖

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盡管靶向治療和基于免疫治療的策略已成為晚期肺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但在大多數(shù)情況下，獲得性耐藥性和疾病進(jìn)展仍然不可避免。在這種情況下，化療是一種常見的挽救選擇，毒性和治療效果都差強(qiáng)人意。ADC的出現(xiàn)提供了一個(gè)有吸引力的替代方案。ADC將單克隆抗體的特異性與化療的細(xì)胞毒性效應(yīng)結(jié)合起來(lái)，以促進(jìn)細(xì)胞毒性有效載荷直接靶向輸送至癌細(xì)胞。

Her2在既往的藥物研發(fā)過(guò)程中是常用的腫瘤靶向受體，而Her3卻鮮有藥物突破，差異性何在呢？

HER2與HER3的天壤之別？

隨著腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的日益白熱化，基于已成藥靶點(diǎn)的各種藥物形式的探索，是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性較低的研發(fā)選擇。但已經(jīng)商業(yè)化運(yùn)作成功的可成藥靶點(diǎn)，原本競(jìng)爭(zhēng)就非常激烈，腫瘤免疫治療領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)PD-1，就是典型的例子。

所以，為了盡可能避免可預(yù)見的紅海市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，選擇明星靶點(diǎn)同類，且功能近似的靶點(diǎn)，應(yīng)該是不少藥企的不二選擇。正如當(dāng)下各大藥企在LAG3、OX40等免疫檢查點(diǎn)的探索，可惜的是，鮮有成功者。此時(shí)，不妨將注意力放到靶向藥物領(lǐng)域成熟靶點(diǎn)的再開發(fā)。

HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領(lǐng)域的知名度，不輸于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸于當(dāng)下火熱的一眾抗PD-1單抗，且基于HER2靶點(diǎn)的ADC藥物研發(fā)，也是當(dāng)下競(jìng)爭(zhēng)異常激烈的方向。

圖1 HER2/?HER3異源二聚體激活相關(guān)下游信號(hào)通路[1]

值得一提的是，HER2作為腫瘤治療的成熟靶點(diǎn)，迄今為止，人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)能與HER2直接結(jié)合的配體，HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構(gòu)象發(fā)生改變，激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性，繼而再激活下游通路節(jié)點(diǎn)（MAPK信號(hào)通路和PI3K/AKT信號(hào)通路），從而發(fā)揮相應(yīng)的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道和內(nèi)分泌系統(tǒng)中均有表達(dá)而HER3蛋白的過(guò)度表達(dá)與許多癌癥相關(guān)，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?[2]。

基于此，不少研發(fā)機(jī)構(gòu)也將注意力由競(jìng)爭(zhēng)激烈的HER2轉(zhuǎn)移到HER3上，期冀這個(gè)與HER2同家族的靶點(diǎn)，也能作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

HER3與NRG1的天作之合

圖2靶向HER3的抗腫瘤設(shè)計(jì)理論?[3]

靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)，之所以進(jìn)展緩慢。主要是由于HER3本身結(jié)合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內(nèi)在激酶活性，且沒(méi)有合適的反映HER3激活與否的Biomarker，進(jìn)而給藥物研發(fā)帶來(lái)非常大的困擾。
但正如BRCA之于PARPi的點(diǎn)石成金，HER3也一直在等待它的白馬王子的出現(xiàn)。目前來(lái)看，HER3這個(gè)灰姑娘的白馬王子，就是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域的另一個(gè)明星靶點(diǎn)—NRG 1?（配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1，又稱HRG 1）。
NRG1是表皮生長(zhǎng)因子（EGF）配體家族的一員，在體內(nèi)，NRG1可與 HER3 結(jié)合，進(jìn)而使得HER3發(fā)生構(gòu)象的改變，從而實(shí)現(xiàn)二聚化、磷酸化和信號(hào)通路的激活。由此而見，HER2、HER3、NRG三者，在體內(nèi)，是PI3K/AKT、MAPK等信號(hào)通路上游重要的信號(hào)源。基于HER3在其中的橋接作用，通過(guò)靶向HER3，繼而阻斷HER3/HER2異質(zhì)二聚體的構(gòu)成或者阻斷NRG與HER3的結(jié)合，理論上將為癌癥的治療帶來(lái)新的突破。特別是NRG1可以作為HER3靶點(diǎn)藥物的激活Biomarker，且NRG1基因融合發(fā)生在0.2%的實(shí)體瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亞型中發(fā)生率高，如肺部浸潤(rùn)性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺導(dǎo)管腺癌（6%）。

圖3 NRG1融合實(shí)體瘤?[4]

另外，由于致癌互斥機(jī)理，當(dāng)在腫瘤中發(fā)現(xiàn)NRG1融合蛋白時(shí)，通常不會(huì)存在其他已知的致癌驅(qū)動(dòng)基因變異，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET變異等?；谝陨戏N種優(yōu)勢(shì)， NRG1本身就是完美的腫瘤治療的有效靶標(biāo)。再加上目前臨床常用的化療，免疫治療，對(duì)于攜帶有NRG1融合的患者，治療反應(yīng)不佳。HER3相關(guān)藥物的研發(fā)，對(duì)于NRG1融合腫瘤患者，是值得期待的。

— 未來(lái)展望?—

目前，已經(jīng)有不少企業(yè)在布局HER3靶點(diǎn)的腫瘤藥物的研發(fā)，基于HER3自身結(jié)合力較低的特點(diǎn)，藥物類型多為單克隆抗體和雙特異性抗體。也包括時(shí)下較火的ADC、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)的探索。

圖4 來(lái)自clinicaltrials.gov及各公司官網(wǎng)

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抗體領(lǐng)域最具代表性的是ElevationOncology 開發(fā)的HER3單抗—Seribantumab，臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)異，目前正在開展針對(duì)實(shí)體瘤的2期籃式臨床試驗(yàn)（CRESTONE, NCT04383210）；

Merus開發(fā)的HER2/HER3雙抗—Zenocutuzumab，進(jìn)展也非常迅速，既能阻斷 HER3 與 HER2 的二聚化，又能阻斷 NRG1 與HER3 的結(jié)合，從而激發(fā)更強(qiáng)的ADCC殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)，在已公布的1/2期臨床（ NCT02912949 ）部分?jǐn)?shù)據(jù)，結(jié)果令人振奮。期待在更大樣本量上的效果。

國(guó)內(nèi)也有多家企業(yè)布局，艾力斯的EGFR和ErbB2抑制劑—甲苯磺酸艾力替尼（NCT04671303）處于領(lǐng)先水平。

讓我們期待，既有單抗、雙抗，又有ADC、PROTAC等時(shí)下火熱技術(shù)加持的HER3靶點(diǎn)，能夠早日迎來(lái)第一款腫瘤產(chǎn)品的上市。

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參考文獻(xiàn)：[1] ?Mishra, Rosalin,?et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).[2]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.[3] Geuijen et al. Cancer Cell. 2018;33(5):922-36.?[4] Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.DOI:10.1158/1078-0432.