藥品的穩(wěn)定性通常包括穩(wěn)定性試驗（Stability Testing）和持續(xù)穩(wěn)定性考察（Stability Monitoring）兩個方面的工作。
前者的重點是對藥品穩(wěn)定性的探索性研究。是藥品研究的重要組成部分，目的是通過設(shè)計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征，通常包括：影響因素試驗、加速試驗和長期試驗、臨床穩(wěn)定性試驗（如相容性試驗）等。
后者的重點是對藥品穩(wěn)定性的持續(xù)性考察，目的是監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品在有效期內(nèi)與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量、溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求，二者的目的、內(nèi)容和階段不同，在實際工作中不得混淆。

1、穩(wěn)定性試驗的常用定義與釋義

1、穩(wěn)定性試驗

始于藥品研發(fā)初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程，主要目的是得出藥品質(zhì)量隨時間變化的趨勢，為藥品的處方、工藝、包裝、使用、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。其包括：

1.1 影響因素試驗

影響因素試驗主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。借助劇烈的試驗條件，可以在較短的時間內(nèi)觀察到產(chǎn)品質(zhì)量的變化，便于分析產(chǎn)品在質(zhì)量和性質(zhì)等方面的異同，需要說明的是：

（1）在中國影響因素試驗和強制降解有所不同，強制降解主要目的是指示穩(wěn)定性測定能力、了解降解途徑和產(chǎn)品內(nèi)在穩(wěn)定性，主要考察峰純度，如測定雜質(zhì)分析方法，還需要考察物料平衡，而不是考察產(chǎn)品的各項質(zhì)量指標情況，其往往在分析方法驗證耐用性項目中進行，是研發(fā)最后期進行的項目，這些和影響因素均不同，分開進行非?？茖W(xué)。

強降解一般取一批樣品，如雜質(zhì)降解途徑已經(jīng)清楚情況下，老產(chǎn)品也可以采用過期產(chǎn)品代替強制降解，此外，降解條件盡量溫和，如酸堿濃度0.1mol/l或0.05mol/l，雙氧水1%及以下（防止過分降解及雙氧水干擾等），取樣時間至少大于1小時，最長14天。對于中藥制劑很難進行強制降解，所以不作要求，對于原料藥的中間體不是藥品，主要做到質(zhì)量可控性，滿足工藝要求即可，所以不需要進行強制降解試驗，此外，強制降解是過度破壞形式，正如謝沐風(fēng)老師所講實際并不會發(fā)生將藥品泡到酸堿溶液中現(xiàn)象，所以其額外雜質(zhì)一般不需要進行詳細的研究。

峰純度的考察可以使用DAD或MS檢測器，雖然這是ICH規(guī)定的，但不要盲目相信這兩種檢測器來測定峰純度的作用，因為對于結(jié)構(gòu)和紫外吸收相同的部分同分異構(gòu)體、所有的非對映和對映異構(gòu)體，這兩種檢測器都沒有分辨能力，出現(xiàn)“假陰性”。有時也經(jīng)常出現(xiàn)“假陽性”如待測成分響應(yīng)太大或太低、流動相緩沖鹽濃度高或含有離子對等不純的附加劑、起始波長涵蓋或接近有機相的截止波長以及柱流失（如氨基柱）導(dǎo)致基線波動大等，實際工作中應(yīng)該加以注意。

（2）凍融試驗、強烈震動均是考察運輸情況穩(wěn)定性試驗，其納入強制強力破壞試驗比較科學(xué)，實際分開也未嘗不可，這只是形式規(guī)定，對質(zhì)量控制并不重要。

1.2 加速試驗

加速試驗一般是在高于長期穩(wěn)定性研究溫度（一般情況下，至少高15℃左右），并選擇相適宜的濕度條件下進行的。加速試驗研究可以為分析方法的驗證、降解途徑的闡明、敏感指標的確定以及未來開發(fā)工作研究和有效期制定提供依據(jù)。從加速試驗中得到的數(shù)據(jù)，可用于估測藥品在運輸期間或使用過程中發(fā)生的短期儲藏條件與標簽上規(guī)定不符可能會造成的影響。

1.3 長期試驗

長期試驗是制定藥品有效期的依據(jù)，長期試驗的數(shù)據(jù)可以說明產(chǎn)品在復(fù)驗期和有效期內(nèi)仍符合其質(zhì)量標準。長期試驗中，在效期內(nèi)的產(chǎn)品應(yīng)符合貨架期質(zhì)量標準的要求，任何超出貨架期質(zhì)量標準要求的情況均視為不合格。

1.4 臨床使用期間穩(wěn)定性試驗

如相容性試驗，配伍研究屬于臨床穩(wěn)定性范疇。國外相關(guān)指導(dǎo)原則對臨床使用期間穩(wěn)定性提出了具體要求, 而國內(nèi)穩(wěn)定性指導(dǎo)原則逐步涉及此方面內(nèi)容, 國內(nèi)注冊申報資料也顯示國內(nèi)企業(yè)在研發(fā)時臨床使用穩(wěn)定性的考察。

（1）中國有模擬實際使用穩(wěn)定性，如有配伍試驗要求，屬于臨床使用期間穩(wěn)定性。

（2）ICH Q1A（R）新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)文件中也明確寫明：必要時，對配制或稀釋后使用的制劑應(yīng)進行穩(wěn)定性試驗，如果可行，應(yīng)進行藥物的配伍或稀釋穩(wěn)定性試驗，為標簽或說明書提供關(guān)于制備、貯存條件、配伍后藥物的使用期限等提供信息。

（3）WHO指導(dǎo)原則草案要求，如有可能，應(yīng)進行使用期間穩(wěn)定性試驗。它規(guī)定：試驗應(yīng)模擬實際的用法來設(shè)計，需要考慮容器的填充體積以及配制所用的稀釋溶劑，應(yīng)在與實際情況相對應(yīng)的間隔時間點，采用說明書中標注的方法抽取容器中適宜的藥量來進行試驗。需要考察制劑使用期間適宜的物理化學(xué)和微生物特性，如果可能，應(yīng)在使用期限的中間點和期末時間點取容器中剩余的藥物進行測定。還應(yīng)考察特定的參數(shù)，如抗氧劑研究。

（4）EMEA在2001年發(fā)布了關(guān)于人用藥物使用期間穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)文件，明確規(guī)定了多劑量藥物使用期間穩(wěn)定性試驗的考察要點，包括樣品批次的選擇、試驗設(shè)計、試驗貯存條件、試驗參數(shù)、分析過程、數(shù)據(jù)表示、數(shù)據(jù)評價、說明書等。這是一份較為系統(tǒng)的指導(dǎo)文件，其中包括使用的穩(wěn)定性研究，實際許多不良反應(yīng)或不良事件都是臨床使用問題。

臨床使用期間穩(wěn)定性試驗屬于研究性工作，其分析方法并不需要像放行分析方法進行詳細的分析方法驗證，根據(jù)實際進行評估，確定驗證項目，甚至不需要進行分析方法驗證。

2、持續(xù)穩(wěn)定性考察

限于商業(yè)批生產(chǎn)階段穩(wěn)定性考察而且是持續(xù)而非一次性，只要生產(chǎn)，要求每年選取至少1批進行穩(wěn)定性考察。

2.1 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的：

（1）對已有藥品有效期的考察其有效期是否適合，以規(guī)避風(fēng)險，如“頭孢拉定顆?！?，原有效期是3年，但發(fā)現(xiàn)含量在2年多時，就低于下限90%，所以，報備后縮短為現(xiàn)在的2年；

（2）對穩(wěn)定性很好的藥品，可考慮延長其有效期，以提高企業(yè)經(jīng)濟效益和質(zhì)量聲譽，如鹽酸林可霉素原料，原有效期為3年，后考察5年內(nèi)穩(wěn)定，可延長有效期至5年；

（3）在缺少研發(fā)階段穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和資料的情況下，建立每個藥品的基礎(chǔ)“穩(wěn)定性”譜圖；

（4）為商業(yè)批生產(chǎn)過程中，變更原輔料品種或增加供應(yīng)商，提供可比較的標準和數(shù)據(jù)，以便備案；

（5）為商業(yè)批生產(chǎn)過程中，出現(xiàn)中等及以上偏差時，評估其對偏差批質(zhì)量的影響程度，是否可以放行；

（6）為商業(yè)批生產(chǎn)管理中，研究分析產(chǎn)品批次之間是否穩(wěn)定，是否有顯著性差異，是對首次工藝驗證、再驗證以及持續(xù)性工藝驗證的延續(xù)和深入，也是對產(chǎn)品是否穩(wěn)定，是否受控的終極證明方法；

總之，持續(xù)穩(wěn)定性考察其核心目的是兩個，一是考察藥品在規(guī)定貯存條件下的質(zhì)量變化趨勢，二是考察在有效期內(nèi)是否符合制定的質(zhì)量標準，了解這兩個目的，對解決實際工作中的問題大有好處，如在穩(wěn)定性考察中質(zhì)量標準的改變以及分析方法改變的處理問題。

2.2 持續(xù)穩(wěn)定性考察的工作內(nèi)容：

GMP第235條規(guī)定，每年每個品種，至少留1批，做持續(xù)穩(wěn)定性考察，通常每超過100批后需要再增加1批（這個并非強制要求）?？疾旆桨敢话阒辽僖w以下內(nèi)容：

（1）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

（2）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；

（3）檢驗方法依據(jù)；

（4）合格標準；

（5）容器密封系統(tǒng)的描述；

（6）試驗間隔時間（測試時間點）；

（7）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件）；（比如我們現(xiàn)在碰到的“陰涼”貯存產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性試驗?zāi)壳笆欠旁陉帥隽魳邮覂?nèi)，而不是藥典要求的標準條件問題。）

（8）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。

需要說明的是：需對穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進行分析與評估，以判定藥品有效期制定是否合適？質(zhì)量是否持續(xù)穩(wěn)定？相應(yīng)的質(zhì)量標準或工藝是否需要調(diào)整？并納入產(chǎn)品年度報告中。

2、穩(wěn)定性試驗的法規(guī)依據(jù)及分析工具

1?關(guān)于穩(wěn)定性研究及考察的相關(guān)法規(guī)

（1）《中國藥典》四部 2020年版（9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則）。
（2）2010年版GMP（第10章　第3節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察）。
（3）《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2015年2月5日。
（4）《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2008年。（5）ICHＱ1Ａ、Ｑ1Ｂ、Ｑ1Ｃ、Ｑ1Ｄ、Ｑ1Ｅ。

2 穩(wěn)定性分析的工具

（1）EXCEL（散點圖/趨勢線；數(shù)據(jù)分析/回歸；數(shù)據(jù)分析/方差分析）

（2）MINITAB 17 （回歸/穩(wěn)定性研究；回歸/回歸/擬合回歸模型；協(xié)助/能力分析）。

3、 穩(wěn)定性試驗的質(zhì)量標準

1 質(zhì)量標準的分類>>>

藥物的安全性、有效性是建立在藥物質(zhì)量可控性的基礎(chǔ)上，質(zhì)量可控性是保證藥品安全性和有效性的前提，也是研發(fā)和生產(chǎn)達到安全性和可控性的橋梁，在實際工作中首先保證質(zhì)量可控性，質(zhì)量可控性包括的內(nèi)容很多，比如工藝穩(wěn)定性、產(chǎn)品均一性、取樣代表性、產(chǎn)品質(zhì)量非邊緣性等等，其中質(zhì)量標準是保證產(chǎn)品質(zhì)量可控性的重要的技術(shù)標準，是保證藥物安全性和有效性的重要一環(huán)。

質(zhì)量標準按照目的可以分為貨架期質(zhì)量標準、放行質(zhì)量標準、穩(wěn)定性質(zhì)量標準三種，貨架期質(zhì)量標準是藥品在放行后至有效期內(nèi)應(yīng)該執(zhí)行的質(zhì)量標準，也是藥品遵循的法定標準，包括藥典標準，企業(yè)注冊的藥品質(zhì)量標準等。

2 藥品穩(wěn)定性質(zhì)量標準制定策略>>>

2.1 項目可以比放行的項目少，但是GMP要求必須在穩(wěn)定性方案中說明合理理由，包括：在貯存中不會增加的，如殘渣、重金屬等；在貯存中會減少的，如殘留溶劑等。

2.2 項目可以比放行的項目多：如晶型、片劑水分、溶出曲線等。

2.3 有些項目考慮留樣量問題以及沒有趨勢分析的項目，可以間隔進行，如微生物限度、內(nèi)毒素等。

2.4 標準可以與放行標準不同，有的項目可低于放行標準，但不得低于貨架期標準，原因是，考慮貯存過程中的降解雜質(zhì)為了滿足貨架期標準，會提高放行標準，而不是降低穩(wěn)定性標準。放行質(zhì)量標準和貨架期質(zhì)量標準需根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果來制定。這就是為什么使用原研廠產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察時會出現(xiàn)不合格的原因之一。

2.5 如果加速條件下出現(xiàn)超出鑒定限度的雜質(zhì)，但是長期條件未超出鑒定限度的雜質(zhì)可以不需要鑒定，但可能需要當(dāng)成未知雜質(zhì)進行質(zhì)控。

2.6 溶出曲線沒有必要考察四個條件，可以只需選擇一個代表性條件考察趨勢。

2.7 料藥微粉通常是滿足制劑工藝要求，時常有多種規(guī)格，為減少工作量，通常選擇一個顆粒度最小的規(guī)格，主要考察水分和外觀，其他項目不必考察。

4、穩(wěn)定性試驗方案的設(shè)計

1 穩(wěn)定性考察時間點

影響因素試驗：

0天、5天、10天、30天四個點；

加速試驗：

至少為0、3、6月三個點，中間條件如啟動，至少進行到12個月，特別注意通常僅僅3個數(shù)據(jù)點CED不太接受，需要更多數(shù)據(jù)點以有利于趨勢分析，實際工作需要增加數(shù)據(jù)點如0、1、2、3、6共5點。

長期試驗（持續(xù)穩(wěn)定性考察）：

0、3、6、9、12、18、24、36月，往后每年增加一個時間點。

微生物或其他非趨勢分析項目，檢測的頻率可以是1年1次如0月，12月，24月，36月，對于加速試驗，在最后一個點即6月進行測試，遞交資料的最后檢測點通常需要全檢以判定產(chǎn)品是否符合質(zhì)量標準。

2 穩(wěn)定性樣品取出后檢測完成時限

穩(wěn)定性樣品取出后多長時間完成檢測，法規(guī)里并沒有明確的規(guī)定。建議6個月內(nèi)的穩(wěn)定性點15天測試完畢，6個月以后的穩(wěn)定性點1個月內(nèi)完成。

3 樣品從穩(wěn)定性箱取出交到檢驗崗位的時限

穩(wěn)定性試驗點的取樣是有一個窗口的，一般三個月前（含3個月）的點一般不得提前取樣，如需要，提前不超過一天，推遲不超過3天。3個月之后的點提前和推遲5天都可以接受。不同的公司要求會有細微的差別，取決于穩(wěn)定性規(guī)程中如何定義。穩(wěn)定性所有的日都是指日歷日，而非工作日，月均為自然月，不考慮大小月的區(qū)別，如：一月為31天、二月為28天，三月為30天，在穩(wěn)定性考察方案設(shè)計時都計為一個月，不考慮天數(shù)多少。

4 穩(wěn)定性試驗條件選擇

在開展穩(wěn)定性試驗過程中，需要考慮到產(chǎn)品可能會流通到不同的氣候帶，在穩(wěn)定性研究考察設(shè)計中需要有目的地針對溫度和濕度改變條件。如說明書注明30℃以下保存，選擇做30℃還是做25℃，取決于產(chǎn)品要在哪里上市，符合哪個氣候帶。ICH Q1F中氣候帶III、IV的長期條件就是30℃條件的，如果目前在中國使用，那長期就選擇30℃的條件。

5 穩(wěn)定性試驗中產(chǎn)品的放置情況

穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品的放置情況有正置、倒置和橫放等幾種情況，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身的特點進行設(shè)計，持續(xù)穩(wěn)定性依據(jù)具體情況確定。

5、穩(wěn)定性試驗中常見問題

1 穩(wěn)定性考察中顯著變化的含義>>>

制劑含量與起始值相差5%，這里是只和起始值比，不是和其他時間點比，如加速起始含量為99.0%，第一個月為96.0%，第三個月為93.0%，和起始相差6.0%，和第三個月相差3.0%，應(yīng)該為顯著差異。與初始值相差5%只應(yīng)用于含量，對于原料藥和溶出度（釋放度）等性能指標，不能使用與初始值相差5%來評價。

其他指標如有關(guān)物質(zhì)等不符合質(zhì)量標準（包含內(nèi)控）即為顯著變化，建議雜質(zhì)也是這樣，不要自行制定，引火燒身。

2 藥品穩(wěn)定性試驗箱相關(guān)問題>>>

2.1 短信報警問題：

如果有條件，穩(wěn)定性箱的管理最好是自動監(jiān)控系統(tǒng)，這樣不管什么時候的數(shù)據(jù)都是有的，即使是半夜報警。如果能接到電話，那認為應(yīng)該是有自動系統(tǒng)的。這樣需要把相應(yīng)時間段的溫濕度記錄打印出來，并標明異常。一般異常會維持一段時間，這個時候要找出原因，并在記錄中說明。如果只是某個時間點的異常，也需要標注，但不用處理。一般認為不超過2小時的短時變動對樣品是沒有影響的。

2.2 穩(wěn)定性箱故障問題：

應(yīng)按偏差處理，但不超過一天，只記錄偏差，不評估，正常進行，超過一天，要寫事件報告或偏差報告來評估這一天的故障對樣品有多大的影響。如果評估出來沒有影響，無需往后推遲，正常取樣即可。如果評估出來有影響或無法評估，可以推遲一天，關(guān)鍵是報告一定要寫。

3 穩(wěn)定性箱驗證問題>>>

空載溫度分布驗證是首次做就可以，周期性驗證時只要做滿載。

4.穩(wěn)定性樣品包裝問題>>>

制劑一般按照市售包裝進行留樣，如果市售包裝是一盒中裝一板，則不可以在穩(wěn)定性考察時一盒中裝兩板，因包裝不一樣，不好評估影響與結(jié)果。?

原料藥可以采用模擬包裝，例如，每批次單獨內(nèi)包后，將多批次同一產(chǎn)品置于紙板桶或鋁桶等于市售包裝相同材質(zhì)的外包裝中。注意：如易吸濕產(chǎn)品，注意內(nèi)袋多余空間通過扎帶位置使其盡量小，防止吸濕導(dǎo)致水分高。

5 穩(wěn)定性樣品轉(zhuǎn)移問題>>>

實驗室建議有備用穩(wěn)定性箱，防止穩(wěn)定性箱故障后不能迅速恢復(fù)。若進行穩(wěn)定性樣品轉(zhuǎn)移，需要進行評估，評估的內(nèi)容包含在變更或偏差報告里，建議轉(zhuǎn)移不超過24小時，（ICH要求衍生理解?，一般24小時內(nèi)的偏離是不會對樣品有影響的。ICH里面有提到過這一點。）這也是做影響因素實驗的目的，就是看短時超出范圍對樣品的影響。不過還是要確保轉(zhuǎn)移盡快完成，時間越短，越不會被質(zhì)疑。

6 關(guān)于陰涼長期穩(wěn)定性貯存條件的誤區(qū)>>>

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第二百三十四條規(guī)定貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件），中國藥典陰涼規(guī)定為低于20℃貯存，但對于藥品標準規(guī)定陰涼貯存的藥品，卻沒有與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的長期穩(wěn)定性試驗標準條件，一種比較流行的觀點認為：對于陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察，可按照《中國藥典》（2020年版）長期試驗供試品貯存條件，選擇25℃±2℃來做，持此種觀點的人認為，這樣做才符合GMP及藥典的要求。至于超出了藥品標準規(guī)定的不超過20℃的貯存溫度，則可認為是在做挑戰(zhàn)試驗，如果25℃條件下都合格，陰涼條件就更沒有問題了，該觀點嚴格但不科學(xué)，基于穩(wěn)定性考察的目的，根據(jù)“法無授權(quán)不可為，法定職責(zé)必須為，法無禁止皆可為”的原則，個人認為藥品的貯存條件陰涼下保存，長期穩(wěn)定性考察20℃±2℃較為科學(xué)，此外，加速穩(wěn)定性可在30℃±2℃下考察。

7 穩(wěn)定性質(zhì)量標準或分析方法變更問題>>>

穩(wěn)定性考察過程中，質(zhì)量標準發(fā)生改變或增加測定項目，什么時候改變就從什么時候變更，包括趨勢分析。

在穩(wěn)定性測定過程中，如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)采用變更前后的兩種方法對相同的試驗樣品進行測定，以確認該方法的變更是否會對穩(wěn)定性試驗結(jié)果產(chǎn)生影響。如果方法變更前后的測定結(jié)果一致，則可采用變更后的方法進行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗；如果方法變更前后測定結(jié)果差異較大，則應(yīng)考慮采用兩種方法平行測定后續(xù)的時間點，并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論；或是重復(fù)進行穩(wěn)定性試驗，獲得包括前段時間點的完整的試驗數(shù)據(jù)。

8 關(guān)于穩(wěn)定性試驗中OOS/OOT問題>>>

8.1 加速穩(wěn)定性是為藥品包裝、運輸、貯存等提供必要的資料。

如果加速穩(wěn)定性不符合質(zhì)量標準，加速試驗只作為穩(wěn)定性參考，出現(xiàn)OOS不必過于擔(dān)心，如出現(xiàn)問題，啟動中間條件（但失水率除外），如沒有研究數(shù)據(jù)確保加速不會失敗，進行加速樣品放置時同時放置中間條件的樣品。

在調(diào)查有關(guān)物質(zhì)的OOS時，采用面積歸一化法判斷檢測是否存在問題是一種有效手段，因為面積歸一化法與稀釋稱量操作無關(guān)，雖然結(jié)果不科學(xué)，但排除容量等操作問題，有利于查找原因。

8.2 確認OOT結(jié)果的方法包括：

（1）連續(xù)三個結(jié)果超出某一限度；（2）連續(xù)結(jié)果之間的差異超過了先前結(jié)果與質(zhì)量標準差異的一半；（3）結(jié)果超出了最初結(jié)果的±5％；（4）結(jié)果超出了之前結(jié)果的3％；（5）結(jié)果超出了之前所有結(jié)果平均值的±5％。

以上的優(yōu)點在于易于理解和應(yīng)用，并且通常無需對每一時間點均設(shè)定相應(yīng)的限度。但是，這些方法的最大缺陷在于缺乏統(tǒng)計學(xué)理論依據(jù)，OOT確認標準的制定過于經(jīng)驗化。此外，OOT的確認標準還會隨特殊情況的數(shù)據(jù)變化而變化，缺乏一定的穩(wěn)定性，可能會導(dǎo)致高變異性數(shù)據(jù)容易出現(xiàn)假陽性O(shè)OT結(jié)果，而低變異性數(shù)據(jù)容易出現(xiàn)假陰性O(shè)OT結(jié)果。不僅如此，其中部分方法是將現(xiàn)在結(jié)果與另一參照結(jié)果進行比較。

基于統(tǒng)計學(xué)原理的 OOT 確認

（1）回歸控制圖法

回歸控制圖（Regression Control Chart）是在對歷史數(shù)據(jù)按照一定的回歸方法建立工藝模型的基礎(chǔ)上，依據(jù)假設(shè)檢驗原理構(gòu)造的一種控制圖。在穩(wěn)定性試驗OOT確認中，通常采用最小二乘法擬合歷史數(shù)據(jù)，從而建立一元線性模型并以此作為中心線，然后根據(jù)一定置信水平建立上、下控制限。該法要求假定所有數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且相互獨立，并在整個監(jiān)測周期內(nèi)變異性恒定或近似恒定，批間比較法時還要求所有批次具體有相同的線性斜率。

回歸控制圖法適用于批內(nèi)數(shù)據(jù)和批間數(shù)據(jù)的比較。對于批內(nèi)比較，回歸線擬合該批次的數(shù)據(jù)；對于批之間的比較，回歸線擬合假設(shè)有相同斜率但可為不同批截距的特定產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)。在使用回歸控制圖法時，需要對截距、斜率和平均方差進行估計。對于某一特定批次在特定時間點的預(yù)期結(jié)果的估計值可以按照以下公式計算：預(yù)期結(jié)果＝截距＋斜率×?xí)r間。

在特定時間點中，穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)點處于上述上、下控制限之內(nèi)時則認為是可控的，不屬于OOT結(jié)果；而當(dāng)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)點處于上、下控制限之外時，則該點屬于OOT結(jié)果，需要對其進行深入調(diào)查以確定產(chǎn)生趨勢偏離的原因。在回歸控制圖法中，可以通過置信乘數(shù)k的選擇來確定上、下控制限的寬度，進而控制出現(xiàn)假陽性結(jié)果和假陰性結(jié)果的概率。

（2）時間點法

時間點法原理

時間點法（By Time Point Method）的原理為依據(jù)其他穩(wěn)定性試驗批次在同一時間點的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來判斷該時間點的穩(wěn)定性試驗結(jié)果是否在預(yù)期趨勢內(nèi)。該法要求假定所有數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且相互獨立。

在時間點法中，其他批次的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)用以確定各個穩(wěn)定性試驗時間點的容許區(qū)間（ToleranceInterval）。容許區(qū)間的確定需要計算各時間點的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的平均值和標準差s，并依據(jù)所需置信水平確定置信乘數(shù)k（取值同回歸控制圖法）。容許區(qū)間的計算可以按照公式：平均值±ks。因此，容許區(qū)間的寬度由用于區(qū)間計算的批次的數(shù)量、所選置信水平和期望覆蓋范圍決定。如當(dāng)前所進行批次的穩(wěn)定性試驗結(jié)果超出了當(dāng)前時間點的容許區(qū)間，則該結(jié)果可被認定為OOT結(jié)果。

時間點法的優(yōu)點在于無需假設(shè)藥品降解曲線的形狀，適用于不同時間點藥品特性的變異性不同的情況，并且可以選擇不同的置信水平和覆蓋范圍以滿足特定產(chǎn)品的OOT確認要求。但是，如果現(xiàn)有穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)不是在名義時間點進行測試的，時間點法的應(yīng)用就會出現(xiàn)一些問題。在這種情況下，使用名義時間點之前或之后的數(shù)據(jù)計算的容許區(qū)間只能用作近似值，而近似值的適用性則取決于數(shù)據(jù)的變化率。

9 加速穩(wěn)定性中間條件問題>>>

是否放置中間條件根據(jù)藥品穩(wěn)定與否的性質(zhì)等有關(guān)，如果前期研究或資料表明產(chǎn)品非常穩(wěn)定，可不放置中間條件，此外，常溫保存進行30℃條件以及冷凍保存的藥物均不需要進行中間條件穩(wěn)定的試驗。

10 相容性、凍融和配伍穩(wěn)定性問題>>>

10.1 相容性和凍融試驗屬于穩(wěn)定性研究范疇，而配伍穩(wěn)定性問題是屬于臨床穩(wěn)定性考察范疇，其分析方法如果和放行方法相同，如只是樣品溶劑組分或濃度不同，可經(jīng)過評估不進行分析方法驗證或確認。

10.2 橡膠塞和塑料組分的相容性試驗：這些相容性試驗專屬用于液體制劑和無菌粉針制劑。FDA 推薦，除了使用藥典中描述的標準萃取溶劑進行試驗外，應(yīng)附加更靈敏更專屬的試驗。例如口服溶劑，樣品倒置存放，然后用 GC/MS 或其他適宜的方法分析內(nèi)容物可能的污染。外觀檢測非常重要，例如口服溶劑蓋子內(nèi)的橡膠塞即為已知的污染源。

11.關(guān)于藥品使用中的穩(wěn)定性研究問題>>>

11.1 哪些藥物要進行使用中穩(wěn)定性研究？

（1）多劑量包裝的藥物，在使用過程中需要重復(fù)多次打開封口使用。如滴眼劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、糖漿劑、軟膏劑、凝膠劑和部分口服固體制劑等。

（2）需要在臨床前重新配制的藥物，如注射用的凍干粉，使用前需要用水、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等溶媒進行配伍稀釋后使用。

（3）另外還有一些具有功能性刻痕的口服片劑，應(yīng)根據(jù)《化學(xué)仿制藥口服片劑功能性刻痕設(shè)計和研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對片劑分割后部分進行使用過程中的穩(wěn)定性研究。

（4）某些高阻隔包裝的藥物，如鋁塑泡罩外加雙鋁袋包裝的藥物，加高阻隔雙鋁袋的目的通常為了防潮、避光，實際使用過程中除去了雙鋁袋，需要考察使用中穩(wěn)定性。

11.2 使用中穩(wěn)定性研究怎么做？

（1）樣品批次的選擇：根據(jù)國內(nèi)外現(xiàn)有法規(guī)，一般選擇至少兩批穩(wěn)定性研究的樣品，其中至少一批為近效期的樣品。并在申報資料中承諾，在樣品近效期時將進行使用中穩(wěn)定性試驗。

（2）?試驗方案的設(shè)計：做過幾個藥物的使用中穩(wěn)定性試驗方案，感覺內(nèi)容真是千差萬別，各具特色。即使都是注射液劑型，方案差異也很大。但總的來說，使用中穩(wěn)定性的試驗條件、時間點和檢測指標，一定要根據(jù)藥物臨床使用方法和要求來設(shè)計。

（3）?檢測方法的驗證：一定要注意，使用中穩(wěn)定性試驗使用的檢測方法需要進行驗證。切不可因為檢測方法與驗證過的成品檢測方法類似，就不進行方法驗證了。一是為了獲取科學(xué)可靠的試驗數(shù)據(jù)，二是不做方法驗證有可能會被審評老師發(fā)補哦。比如測定注射液與溶媒配伍后的有關(guān)物質(zhì)，檢測方法的檢測限和定量限的驗證非常關(guān)鍵。本著科學(xué)的原則評估和進行必要的方法驗證項目。

（4）試驗結(jié)果分析：?一般來說，考察結(jié)果如果符合設(shè)定的限度，說明滿足臨床使用中的穩(wěn)定性要求。如果結(jié)果不符合設(shè)定的限度，必要時進行參比制劑使用中穩(wěn)定性對比研究，綜合分析是否需要在說明書中明確使用中穩(wěn)定性規(guī)定。

11.3 臨床配伍穩(wěn)定性研究

藥品在臨床上與生理鹽水、葡萄糖或者其他藥物配伍使用是很常見的，臨床配伍研究是藥品研發(fā)中不可或缺的一部分，可以為藥品配伍后的質(zhì)量起到保障的作用。同時，也為藥品的說明書（用法）提供有力的參考證據(jù)。設(shè)計思路一般先篩選并提取出用于臨床配伍穩(wěn)定性中的關(guān)鍵信息。其次，設(shè)計主要的考察方向，如：配伍方式，配伍藥品的穩(wěn)定性，給藥器具對配伍藥品穩(wěn)定性影響等。最后，設(shè)計試驗方式，取樣時間點，考察的指標和可接受標準。

12 關(guān)于通過藥品穩(wěn)定性試驗結(jié)果制定有效期的問題>>>

藥品有效期是依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗的結(jié)果。若能提供2年數(shù)據(jù)，則有望獲批2年。若有3年數(shù)據(jù)，則可望批準3年，沒有必要跟原研有效期一致。如近效期產(chǎn)品質(zhì)量處于邊緣情況，穩(wěn)定性效期后面的檢測點至少三個月（主要基于考慮時間上、溫度上的誤差），最長多久，建議根據(jù)品種定，能長最好，可以延長效期。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗原料藥的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期（復(fù)期）是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統(tǒng)計分析的方法確定其有效期（復(fù)檢期）。

6、參考文獻

由于篇幅有限，加之參考文獻較多也較雜，予以省略，衷心感謝本文參考的相關(guān)資料的作者。

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