STING蛋白是 "干擾素基因刺激蛋白"的簡(jiǎn)稱(chēng)。它是先天免疫系統(tǒng)的一個(gè)核心部分，也是身體對(duì)病毒、細(xì)菌和癌癥的第一道防線。在一個(gè)被稱(chēng)為cGAS的傳感器檢測(cè)到細(xì)胞中的外來(lái)DNA后，它產(chǎn)生了一種被稱(chēng)為環(huán)狀GMP-AMP（cGAMP）的信使分子以激活STING。在激活后，STING會(huì)啟動(dòng)幾個(gè)信號(hào)通路，刺激炎癥分子和化學(xué)信號(hào)的產(chǎn)生，以促使細(xì)胞消滅入侵者并清理殘?jiān)?/p>

借助冷凍電鏡技術(shù)，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們對(duì)STING進(jìn)行了近原子分辨率級(jí)別的成像。該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的結(jié)合位點(diǎn)，而該結(jié)合位點(diǎn)似乎是免疫系統(tǒng)發(fā)起攻擊的關(guān)鍵因素。研究結(jié)果發(fā)表在了《自然》雜志上，該研究可能會(huì)推動(dòng)基于STING特性的新型藥物研發(fā)，以促進(jìn)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，或阻止其在自身免疫性疾病中的作用。DOI:?10.1038/s41586-022-04559-7

這項(xiàng)工作首次提供了STING蛋白在激活狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)圖像，這對(duì)于理解該蛋白在自然免疫和自身免疫性疾病中的作用至關(guān)重要。

盡管這項(xiàng)工作闡明了一些能控制STING活性的基本機(jī)制，但未能解答STING是如何轉(zhuǎn)換為活性形式的。為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員將純化后的STING蛋白與cGAMP混合，并使用冷凍電鏡對(duì)混合后的產(chǎn)物進(jìn)行成像。然而，只有一點(diǎn)點(diǎn)的STING分子能夠被激活，而且并不穩(wěn)定。

為了增加活化的STING蛋白數(shù)量，科學(xué)家們加入了一種被稱(chēng)為化合物53（C53）的研究性藥物，該藥物目前正在作為STING激動(dòng)劑進(jìn)行抗癌治療的測(cè)試。通常，學(xué)界認(rèn)為C53會(huì)與STING上的cGAMP結(jié)合在同一部位。

cGAMP和C53的組合激活了大量的STING分子。但是當(dāng)研究人員在冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析圖像上尋找C53時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)它在一個(gè)與cGAMP完全不同的位置，位于分子的另一端。

研究人員說(shuō)道："這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的由STING激活的結(jié)合位點(diǎn)是個(gè)意外之喜，我們稱(chēng)它為’隱性口袋’，因?yàn)樗坪跏怯蒀53的激活而形成的。當(dāng)C53不存在時(shí)，這個(gè)口袋也隨即消失了。"

研究小組認(rèn)為，似乎在cGAMP和C53同時(shí)存在的情況下，STING才能被大量且穩(wěn)定地激活，這一事實(shí)表明，細(xì)胞中可能存在一種類(lèi)似于C53的未知分子，發(fā)揮著與C53同樣的作用。未來(lái)的研究將集中在尋找這種分子并更好地了解其功能。

有朝一日，我們或許能研制出附著或阻斷該隱藏結(jié)合位點(diǎn)的藥物，用來(lái)加強(qiáng)或抑制免疫力，以對(duì)抗傳染性或自身免疫性疾病。

轉(zhuǎn)載自Science Daily

"Cryo-EM imaging of STING protein reveals new binding pocket"

水木未來(lái)·視界丨iss. 13