近日，美國研究團(tuán)隊(duì)在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)布了一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果，初步證實(shí)新型離體使用的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品(SBI-101)在嚴(yán)重急性腎損傷患者中的安全性和有效性。

這項(xiàng)研究表明，使用該間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品后可引發(fā)免疫治療反應(yīng)，觸發(fā)機(jī)體從組織損傷到組織修復(fù)的加速轉(zhuǎn)換。這是一種潛在的生物給藥范例，可以確保間充質(zhì)干細(xì)胞的持續(xù)活性和免疫調(diào)節(jié)作用。

急性腎損傷可以看作是一種炎癥反應(yīng)，由調(diào)節(jié)失衡的免疫系統(tǒng)介導(dǎo)。因此，重新平衡這種多灶性炎癥反應(yīng)可能是恢復(fù)嚴(yán)重?fù)p傷后器官功能的一種潛在方法。

研究發(fā)現(xiàn)[1]，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)分泌幾種類型的生物活性物質(zhì)，如脂類、細(xì)胞因子、趨化因子和外泌體，共同調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞對炎癥的反應(yīng)，被認(rèn)為對急性腎損傷等疾病具有極大臨床應(yīng)用前景。

新型間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品解決局限性

研究發(fā)現(xiàn)，通過血管內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞具有細(xì)胞存活持久性低的局限性，并且可能誘發(fā)凝血等不良事件。因此，急需研究新型給藥途徑以解決上述問題。

為了控制間充質(zhì)干細(xì)胞及其分泌因子的存活和暴露，同時降低全身輸注引起的血栓栓塞事件和肺損傷的安全風(fēng)險，研究人員開發(fā)了這款間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，即SBI-101。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

這款產(chǎn)品是一種生物/設(shè)備組合產(chǎn)品，它將兩部分結(jié)合起來：即同種異體人間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)和FDA批準(zhǔn)的血漿置換設(shè)備。

干細(xì)胞被固定在中空纖維血液濾過設(shè)備的毛細(xì)血管外空間，可向?yàn)V過的血液中釋放多種分子而發(fā)揮功效[2]。

SBI-101通過集成到持續(xù)腎臟替代治療設(shè)備中進(jìn)行治療，旨在調(diào)節(jié)炎癥和促進(jìn)受損腎臟組織的修復(fù)。它極大簡化了間充質(zhì)干細(xì)胞的移植方法，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

臨床驗(yàn)證：新型干細(xì)胞療法發(fā)揮多層面療效

在體外和疾病動物模型上進(jìn)行的全面臨床前試驗(yàn)[2]表明，該產(chǎn)品對各種全身性炎癥性疾病模型是安全有效的。

該研究團(tuán)隊(duì)稱，在透析依賴型急性腎損傷(AKI-D)中，該療法通過免疫調(diào)節(jié)作用而發(fā)揮治療價值。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，該團(tuán)隊(duì)啟動了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對照、雙盲的I/II期臨床試驗(yàn)。24名患者將被隨機(jī)分配為三組：低劑量SBI-101組，高劑量SBI-101組或不含間充質(zhì)干細(xì)胞組（對照組)，患者將接受長達(dá)24小時的治療。

NO.1

SBI-101干細(xì)胞功能活躍

在患者連接上設(shè)備之前，該研究團(tuán)隊(duì)從毛細(xì)血管外(EC)間隙采集樣本，以評估產(chǎn)品制造和運(yùn)輸過程中，MSC分泌的功能是否仍然完好無損。各種分泌物質(zhì)含量測量結(jié)果如下圖：

圖片來自文獻(xiàn)[2]

這表明，在SBI-101制造和運(yùn)輸?shù)秸系交颊唧w內(nèi)的這段時間內(nèi)，干細(xì)胞功能是活躍的，并持續(xù)分泌蛋白質(zhì)的。

NO.2

SBI-101促進(jìn)機(jī)體炎癥因子的減少

試驗(yàn)結(jié)果顯示，已知的促炎標(biāo)志物，如腫瘤壞死因子α和干擾素γ，隨著時間延長，在試驗(yàn)組中顯著降低或保持較低水平，而在對照組卻繼續(xù)增加(如下圖所示)。這表明SBI-101的使用能促進(jìn)機(jī)體炎性因子的減少。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

SBI-101的臨床前研究表明[3]，單核細(xì)胞可能會隨著治療而減少，這是其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要通路之一。

NO.3

SBI-101促進(jìn)腎臟修復(fù)

最后，研究人員檢測了由腎臟損傷相關(guān)標(biāo)記物組成的復(fù)合體，如Kim-1、Lipocalin、Osteo激活素和尿調(diào)蛋白，第0天到第3天和第7天被發(fā)現(xiàn)在SBI-101試驗(yàn)組和對照組之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)，提示腎臟修復(fù)。

小結(jié)

腎臟疾病發(fā)病率高，治療手段有限。干細(xì)胞被認(rèn)為是治療這種疾病充滿希望的創(chuàng)新療法，但傳統(tǒng)血管注射給藥途徑存在許多不足。SBI-101的研發(fā)成功克服了這些問題，并且通過臨床試驗(yàn)證實(shí)了安全性與有效性，不過未來仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步評估，以爭取早日實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Kyurkchiev D, Bochev I, Ivanova-Todorova E, Mourdjeva M, Oreshkova T, Belemezova K, Kyurkchiev S. Secretion of immunoregulatory cytokines by mesenchymal stem cells. World J Stem Cells. 2014 Nov 26;6(5):552-70.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25426252/

[2] Swaminathan M, Kopyt N, Atta MG, Radhakrishnan J, Umanath K, Nguyen S, O'Rourke B, Allen A, Vaninov N, Tilles A, LaPointe E, Blair A, Gemmiti C, Miller B, Parekkadan B, Barcia RN. Pharmacological effects of ex?vivo mesenchymal stem cell immunotherapy in patients with acute kidney injury and underlying systemic inflammation. Stem Cells Transl Med. 2021 Sep 28.

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[3] Mezey E, Mayer B, Németh K. Unexpected roles for bone marrow stromal cells (or MSCs): a real promise for cellular, but not replacement, therapy. Oral Dis. 2010 Mar;16(2):129-35.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19656313/