只用2年就拿下“史上最快諾獎(jiǎng)”的醫(yī)學(xué)成果，今年100歲了卻還在應(yīng)用
每年11月14日是聯(lián)合國(guó)糖尿病日，其前身為世界糖尿病日（World Diabetes Day＇ WDD），由世界衛(wèi)生組織和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟于1991年共同發(fā)起，其宗旨是引起全球?qū)μ悄虿〉年P(guān)注。
這一天正是弗雷德里克·格蘭特·班廷(Frederick Grant Banting)的誕辰，他也是“史上最快諾獎(jiǎng)”的獲得者。
2021年，是胰島素發(fā)現(xiàn)的100周年。
1923年，班廷和約翰·詹姆斯·理查德·麥克勞德(John James Richard MacLeod) 以“發(fā)現(xiàn)胰島素”獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。從1921年發(fā)現(xiàn)到獲諾獎(jiǎng)，僅僅用了兩年，這是歷史上最短的時(shí)間之一（某些著名“陪跑”作家可能聽(tīng)了非常羨慕）。
然而誰(shuí)能想到，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)今天仍未過(guò)時(shí)，造福了數(shù)以?xún)|計(jì)的糖尿病患者。讓我們揭開(kāi)塵封的往事，回顧這位“百歲老人”，是如何聞名于這個(gè)世界的。
01?糖尿病的發(fā)現(xiàn)
首先要從疾病的發(fā)現(xiàn)——糖尿病的歷史說(shuō)起。大約公元前1550年，在埃伯斯紙莎草書(shū)（被認(rèn)為是保存最久的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)之一，記錄了古埃及的醫(yī)學(xué)和草藥知識(shí)）上首次提到了一種 “排尿過(guò)多”的疾病，這其實(shí)就是糖尿病的典型癥狀[1]。
公元前280年，印度醫(yī)生查拉卡(Charaka)首次提到了尿液的甜味，并將這種疾病命名為“Madhumeha”，意為“蜂蜜尿”[2，3]。隨后阿雷泰（Aretaeus）?提出“糖尿病”一詞，詞源是希臘詞“diaba??nein”，指病人排泄出過(guò)多的尿液[4]。
托馬斯·威利斯(Thomas Willis)是一位內(nèi)科醫(yī)生（廣為醫(yī)學(xué)人所熟知的腦部解剖結(jié)構(gòu)“Willis環(huán)”就是以他的名字命名的），他注意到了這類(lèi)患者尿液的甜味[5]，在糖尿病(diabetes mellitus)的名字中加上了“mellitus”(拉丁語(yǔ)中的糖或蜂蜜的意思)一詞[6]。
1869年，保羅·朗格漢斯(Paul Langerhans)有了一項(xiàng)突破性的發(fā)現(xiàn)，即“在整個(gè)(胰腺)腺體中有大量的透明細(xì)胞，其染色與周?chē)M織不同”[7]。1877年， Etienne Lancereaux首次將胰腺與糖尿病聯(lián)系在一起[8]。1893年，古斯塔夫（Gustave-Edouard Laguesse）報(bào)道了死于糖尿病患者胰島的形態(tài)學(xué)改變。正是他給它們命名為“朗格漢斯島(Langerhans islands) ”，這表明它們產(chǎn)生了一種參與調(diào)節(jié)糖的分泌物[9]。
1916年的Nicolai Paulesc第一個(gè)開(kāi)發(fā)出一種能使糖尿病犬血糖正常的含水胰腺提取物，此時(shí)已經(jīng)很接近發(fā)現(xiàn)胰島素了，但他的實(shí)驗(yàn)因第一次世界大戰(zhàn)而中斷，一直沒(méi)有得到應(yīng)有的認(rèn)可。
02?胰島素的發(fā)現(xiàn)
1920年，沒(méi)有任何研究背景的外科醫(yī)生班廷閱讀了 M Barron 撰寫(xiě)的?Surgery, Gynecology and Obstetrics 雜志上的一篇文章《Relation of the Islets of Langerhans to Diabetes with Special Reference to Cases of Pancreatic Lithiasis》?[10]。他草草寫(xiě)下了一些筆記：“糖尿病。結(jié)扎狗的胰管。讓狗活著直到腺泡退化剩下胰島。嘗試分離這些內(nèi)部分泌物以減輕糖尿?！?/strong>這些筆記成為他嘗試分離一種可用于治療糖尿病的化合物的開(kāi)始。
他知道麥克勞德是糖尿病領(lǐng)域的專(zhuān)家，并聯(lián)系了他，希望他能在他的實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試這一假設(shè)。麥克勞德欣然答應(yīng)，提供了實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、狗和他的學(xué)生貝斯特（Charles H Best）(1899–1979) 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?？梢?jiàn)“工具人”每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都有，能不能碰上偉大發(fā)現(xiàn)就是造化了。
最終班廷和貝斯特成功結(jié)扎胰管，從而導(dǎo)致腺體負(fù)責(zé)消化的部分壞死（胰腺也分泌胰液消化食物），隨后將剩余部分均化并過(guò)濾。通過(guò)注射被稱(chēng)為“胰島素”的該分離物質(zhì)，他們能夠讓胰腺切除的狗存活數(shù)月。
進(jìn)一步研究表明，這種提取物在靜脈注射時(shí)有效，但在口服或直腸注射時(shí)無(wú)效，其他組織提取物沒(méi)有類(lèi)似的效果。但是這種提取物似乎是有毒的，在給藥后會(huì)引起相當(dāng)嚴(yán)重的反應(yīng)。麥克勞德將生物化學(xué)家科利普(Collip)納入了研究小組，科利普描述了一種生產(chǎn)無(wú)毒胰腺提取物的方法，為在人體中試驗(yàn)這種提取物開(kāi)辟了道路。1922年1月，科利普純化的這種提取物首次挽救了糖尿病人的生命。
03?榮獲1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
毫無(wú)疑問(wèn)，胰島素的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)杰出的成就，它值得獲得諾貝爾獎(jiǎng)。然而，人們一直在爭(zhēng)論的是獲獎(jiǎng)?wù)叩倪x擇是否正確。
根據(jù)阿爾弗雷德·諾貝爾的遺囑，諾貝爾獎(jiǎng)將頒發(fā)給一個(gè)最重要的發(fā)現(xiàn)，而且獎(jiǎng)項(xiàng)不能由三個(gè)以上的人分享，而且頒發(fā)時(shí)必須所有人都活著。
挑選生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)叩娜蝿?wù)被分配給了瑞典斯德哥爾摩的卡羅林斯卡學(xué)院。該獎(jiǎng)項(xiàng)的提名可以由卡羅林斯卡學(xué)院的所有教授和世界各地一些特別邀請(qǐng)的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)成員執(zhí)行。如果被提名，則會(huì)啟動(dòng)一項(xiàng)徹底的調(diào)查，以驗(yàn)證所提名的發(fā)現(xiàn)是否不僅具有突出的價(jià)值，而且也是獨(dú)一無(wú)二的，并且被提名的人是該領(lǐng)域的真正先驅(qū)。
諾貝爾大會(huì)檔案中的文件顯示，1923 年，麥克勞德首次被來(lái)自克利夫蘭西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生理學(xué)教授喬治·尼爾·斯圖爾特和解剖學(xué)教授托馬斯·溫蓋特·托德提名，而班廷則是被來(lái)自哥本哈根的奧古斯特·克羅格提名。在1950-1961年和1928-1956年期間，貝斯特和科利普分別獲得了七次和八次提名。
1923年，卡羅林斯卡研究所的兩名高級(jí)醫(yī)務(wù)人員約翰·斯喬·克維斯特和漢斯·克里斯蒂安·雅各布斯被任命調(diào)查兩位提名者的共同獎(jiǎng)項(xiàng)?？司S斯特建議該獎(jiǎng)應(yīng)承認(rèn)發(fā)現(xiàn)、生理學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的結(jié)合，而雅各布斯則認(rèn)為班廷提出了這個(gè)想法，麥克勞德糾正并設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)。
根據(jù)報(bào)告，卡羅林斯卡研究所的高級(jí)醫(yī)務(wù)人員于10月25日決定1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)由班廷和麥克勞德平分。
班廷和麥克勞德在獲得提名的第一年就獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這是極不尋常的。為什么會(huì)如此匆忙呢？這一點(diǎn)尚不清楚，一種解釋可能是，由于第一次世界大戰(zhàn)對(duì)該領(lǐng)域的研究產(chǎn)生了負(fù)面影響，缺乏高質(zhì)量的替代提名，而諾貝爾委員會(huì)急于避免失去該獎(jiǎng)的節(jié)奏和國(guó)際聲望。
1923年諾獎(jiǎng)的評(píng)選過(guò)程警示著現(xiàn)今仔細(xì)調(diào)查的重要性，盡管這一調(diào)查時(shí)間似乎很長(zhǎng)，但這一過(guò)程的目的是要獎(jiǎng)勵(lì)到那些真正的貢獻(xiàn)者。
04?余蔭百年：后續(xù)企業(yè)和研究的茁壯成長(zhǎng)
班廷、貝斯特和科利普為他們的胰島素提取物申請(qǐng)了專(zhuān)利，并以1加元的價(jià)格將所有權(quán)利轉(zhuǎn)讓給多倫多大學(xué)，并要求將收入用于資助新的研究。
因?yàn)閷?duì)胰島素的需求迅速增長(zhǎng)，團(tuán)隊(duì)無(wú)法提供足夠數(shù)量的胰島素。禮來(lái)公司提供援助，生產(chǎn)出世界上第一支商業(yè)化的牛胰島素注射液。在歐洲，諾德胰島素實(shí)驗(yàn)室和非營(yíng)利性組織北歐胰島素基金會(huì)于1924 年 7 月在丹麥成立。1925年2月諾和治療實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)立。后來(lái)這些基金會(huì)合并形成了著名的諾和諾德(Novo Nordisk)公司。
涉及胰島素的科學(xué)已獲得更多諾獎(jiǎng)的認(rèn)可。1958 年，英國(guó)分子生物學(xué)家弗雷德里克·桑格 (Frederick Sanger) 因“在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，尤其是胰島素結(jié)構(gòu)方面的工作”而獲獎(jiǎng)。因此，胰島素是第一個(gè)確定其序列的蛋白質(zhì)。
緊隨其后的是美國(guó)醫(yī)學(xué)物理學(xué)家羅薩林·耶洛(Rosalyn Yalow)，開(kāi)發(fā)了一種胰島素放射免疫測(cè)定法，她分享了1977年的獎(jiǎng)項(xiàng)。這兩個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)背后的科學(xué)，對(duì)目前合成胰島素的生產(chǎn)起到了重要作用。
參考文獻(xiàn)
[1].?Ebbel B. The Ebers papyrus (p-115). Copenhagen and Oxford: Oxford University Press; 1937.
[2].?Jaiswal YS. 2011. Diabetes – perspective of Ayurveda. Chapter 1 page 2. Ayurveda – Shodhganga.inflibnet.ac.in bitstream.
[3].?Papaspyros NS, Stuttgart G. The history of diabetes. The History of Diabetes Mellitus. Thieme Verlag; 1964.
[4].?Laios K, Karamanou M, Saridaki Z, Androutsos G. Aretaeus of Cappadocia and the first description of diabetes. Hormones 2012;11(1):109–13.?
[5].?Willis T. Pharmaceutice rationalis, sive, Diatriba de medicamentorum operationibus in humano corpore. 1674 Oxford.?
[6].?Dobson M. Medical Observations and Inquiries. A society of physicians in London. Volume V. 1776; 5: p198.
[7].?Langerhans P. Beitra ?ge zur mikroskopischen Anatomie der Bauchspeicheldru ? se: Inaugural-Dissertaton. Berlin 1869.
[8].?Lancereaux E. Notes et reflexions a propos de deux cas de diabete sucre avec alteration du pancreas. Bull Acad Med Paris 1877;6:1215–40.
[9].?Laguesse E. Sur la formation des ilots de Langerhans dans le pancreas. C.R Soc. Biol. 1894;46:819–20.
[10].?Barron M. The relation of the islets of Langerhans to diabetes with special reference to cases of pancreatic lithiasis. Surg Gynecol Obstet 1920;31:437–48.
