上期我們主要介紹了選擇性微自噬，本期是微自噬最后一期，來(lái)簡(jiǎn)單講講微自噬的調(diào)控機(jī)制和研究進(jìn)展。

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微自噬的調(diào)控機(jī)制

目前對(duì)微自噬調(diào)節(jié)機(jī)制的研究主要集中在底物的識(shí)別和底物吞噬降解兩方面。

底物的識(shí)別。泛素化是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和巨自噬系統(tǒng)中底物識(shí)別的先決條件[1]，目前有研究表明泛素化也是幾種微自噬的上游信號(hào)。比如微線粒體自噬（圖1）中，PINK1（pten誘導(dǎo)激酶1）和PRKN（泛素蛋白連接酶）參與了線粒體源性囊泡（MDV）的形成，PRKN功能缺失后無(wú)法誘導(dǎo)MDV的形成[2]。此外，在MVB（多泡體）形成過(guò)程中，泛素化對(duì)于ESCRT系統(tǒng)識(shí)別底物是不可或缺的。

Atg8家族蛋白（包括最常用的自噬標(biāo)志物L(fēng)C3）對(duì)微自噬底物識(shí)別和選擇也有重要作用，有研究顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、微蛋白自噬等需要LC3或其他Atg8家族蛋白偶聯(lián)（這一過(guò)程稱為“Atg8乙?；被颉癓C3乙?；保?，有助于將特定的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器遞送到溶酶體內(nèi)[3]。

圖1 MDC介導(dǎo)的微線粒體自噬[4]

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底物的吞噬和降解。微自噬中，溶酶體一般通過(guò)內(nèi)陷來(lái)捕獲需要降解的物質(zhì)，ESCRT系統(tǒng)對(duì)于溶酶體內(nèi)陷和腔內(nèi)囊泡的形成至關(guān)重要。溶酶體吞噬目標(biāo)物質(zhì)將其降解，這一過(guò)程依賴于V-ATP酶調(diào)控的酸化和核轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）介導(dǎo)的溶酶體的產(chǎn)生，TFEB上調(diào)促進(jìn)微自噬的發(fā)生[5]，還有研究報(bào)道“Atg8乙?；痹赥FEB活性的調(diào)節(jié)中起積極作用[6]。

微自噬在疾病中的作用

微自噬具有多種生物學(xué)功能，包括蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、細(xì)胞器重塑、神經(jīng)元中的突觸傳遞和胚胎發(fā)生等。目前，人們對(duì)微自噬的研究主要集中于兩種與衰老相關(guān)的疾病，神經(jīng)退行性疾病和癌癥。

神經(jīng)退行性疾病。功能失調(diào)的微自噬與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，如阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥等，這些疾病的相關(guān)蛋白包含一個(gè)KFERQ樣基序，如α-突觸核蛋白、淀粉樣β前體蛋白（APP）和TAR DNA結(jié)合蛋白43（TDP43）等。超過(guò)50%的含有KFERQ樣基序的突觸蛋白是內(nèi)吞體微自噬（eMI）的潛在底物，這表明微自噬在軸突穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。在不同的神經(jīng)退行性疾病中已經(jīng)報(bào)道了微自噬相關(guān)基因的各種突變。

有研究報(bào)道，VPS4（編碼ESCRT-III分解的關(guān)鍵酶）的突變導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)發(fā)育異常，表現(xiàn)為小腦發(fā)育不全和白內(nèi)障、智力障礙、先天性小頭畸形、肌張力障礙和紅細(xì)胞生成異常性貧血，以及生長(zhǎng)遲緩[7]。VPS4顯性負(fù)形式的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致淀粉樣蛋白-β積累和MAPT磷酸化，這是阿爾茨海默病的兩個(gè)早期特征[8]。這些研究結(jié)果表明，微自噬缺陷可能是阿爾茨海默病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

癌癥。自噬和腫瘤之間有著復(fù)雜的互作關(guān)系，隨著研究的深入，人們也發(fā)現(xiàn)了微自噬與癌癥之間的密切關(guān)聯(lián)。RN/ DNautophagy（微細(xì)胞核自噬的一種）自噬受體SIDT2是腫瘤抑制因子p53的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，敲除SIDT2的小鼠患肺腺癌和腸癌的可能性降低[9]。WNT信號(hào)通路也可誘導(dǎo)微蛋白自噬，同時(shí)微自噬也會(huì)激活WNT信號(hào)通路，而這一通路也參與了癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。經(jīng)典WNT通路在人類癌細(xì)胞中的激活促進(jìn)巨胞飲作用，巨胞飲作用是一種將細(xì)胞外液吸收到細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)吞作用，細(xì)胞外內(nèi)容物被運(yùn)至MVB，最終被溶酶體降解，這一過(guò)程有助于滿足癌細(xì)胞日益增長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)需求[10]。線粒體穩(wěn)態(tài)失調(diào)也與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[11]，微線粒體自噬是修復(fù)或消除不健康線粒體的重要機(jī)制，因此共同靶向巨線粒體自噬和微線粒體自噬可能是一種有效的癌癥治療新策略。

有關(guān)微自噬和疾病之間的聯(lián)系的研究越來(lái)越多，從微自噬的分子機(jī)制入手將有可能為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的思路。

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微自噬系列到這里就結(jié)束啦，下期開(kāi)始將對(duì)大自噬相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)介紹，感興趣的小伙伴可以留意一下哦~

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參考文獻(xiàn)

[1]Shaid, S., Br&ts, C H., Serve, H., & Dikic, I.. （2012）. Ubiquitination and selective autophagy. Cell death and differentiation, 20（1）.

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[3]Kumar, Suresh., Kumar, Suresh., Jia, Jingyue., Jia, Jingyue., Deretic, Vojo.. Atg8ylation as a general membrane stress and remodeling response. Cell stress, 2021, 5（9）.

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[5]De Falco, Francesca., Restucci, Brunella., Urraro, Chiara., Roperto, Sante.. Microautophagy upregulation in cutaneous lymph nodes of dogs naturally infected by Leishmania infantum. Parasitology research, 2020, 119（7）:2245-2255.

[6]Kumar, Suresh., Kumar, Suresh., Jain, Ashish., Jain, Ashish., Choi, Seong Won.. Mammalian Atg8 proteins and the autophagy factor IRGM control mTOR and TFEB at a regulatory node critical for responses to pathogens. Nature cell biology, 2020, 22（8）:973-985.

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[8]Willén, Katarina., Edgar, James R., Edgar, James R., Hasegawa, Takafumi., Tanaka, Nobuyuki.. ?Aβ accumulation causes MVB enlargement and is modelled by dominant negative VPS4A. Molecular neurodegeneration, 2017, 12（1）:61.

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