2.3.1 近端BCR信號(hào)的負(fù)性調(diào)控
LYN是一種BCR相關(guān)的SRC激酶，參與BCR的正向調(diào)節(jié)，但也通過(guò)磷酸化FcγRIIb和CD22的抑制基序(ITIMs)發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用。這種磷酸化的ITIMs可招募包括SHP-1的幾種酪氨酸磷酸酶，以抑制BCR的下游信號(hào)(圖2.2)。最近有報(bào)道，LYN缺乏的背景下，其他SRC激酶如FYN和BLK能傳播BCR信號(hào)，但抑制作用受到損害，從而平衡了LYN和FYN的BCR信號(hào)(Mkaddem et al. 2017)。事實(shí)上，B細(xì)胞特異性LYN缺陷小鼠伴隨自身免疫性疾病，而MyD88的進(jìn)一步缺失能使疾病正?；?Lamagna et al. 2014; Hua et al. 2014)。
?如前所述，SHP-1在造血祖細(xì)胞中高表達(dá)，被磷酸化ITIM受體如FcγRIIb、CD22、PIR-B、CD72和Siglec-G招募，并使近端BCR信號(hào)分子如CD79、SYK、BLNK和VAV的去磷酸化(Tsubata 2012,2017)。研究人員發(fā)現(xiàn)，編碼SHP-1的Ptpn6基因在B細(xì)胞中特異性缺失會(huì)導(dǎo)致SLE樣癥狀，并伴有抗DNA自身抗體的產(chǎn)生和老年時(shí)期(5~8月齡)腎臟自身抗體的沉積。但有趣的是，盡管年輕時(shí)期B細(xì)胞特異性Ptpn6缺陷小鼠的B2細(xì)胞的鈣離子反應(yīng)完全正常，其體外條件下應(yīng)對(duì)抗IgM抗體刺激時(shí)細(xì)胞的增殖受損，同時(shí)T細(xì)胞依賴(lài)(TD)和非依賴(lài)(TI)免疫球蛋白的產(chǎn)生也都降低，部分歸因于Ptpn6缺失導(dǎo)致B2和MZ B細(xì)胞數(shù)量減少(Pao et al. 2007)。除了上述攜帶ITIM的抑制性受體外，CD300d(也稱(chēng)為MAIR-II)還參與限制B細(xì)胞的激活(圖2.2)。缺乏CD300d或其接頭蛋白DAP12的B細(xì)胞在應(yīng)對(duì)抗IgM刺激時(shí)細(xì)胞增殖水平提高，同時(shí)TD反應(yīng)程度和自身抗體產(chǎn)生增加。CD300d需要BCR活化后DAP12與SHP-1互作，從而激起CD300d-DAP12依賴(lài)的抑制效果(Nakano-Yokomizo et al. 2011)。
圖2.2 BCR信號(hào)的負(fù)性調(diào)控機(jī)制。介導(dǎo)BCR近端信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的SYK被磷酸酶、SHP-1/2和PTPN22抑制，其中CD300dDAP12-SHP-1復(fù)合體可能參與相關(guān)過(guò)程。PHIP1和PTEN通過(guò)減產(chǎn)PIP3以抑制PI3K-AKT通路，另外ERK和NFκB分別被PTP-PEST和CYLD/TANK抑制。
此外，與SHP-1相比，SHP-2的表達(dá)譜系更為廣泛，在被募集到PD-1和/或FcγRIIb后發(fā)揮抑制作用，SHP-2亦可去磷酸化BCR相關(guān)核心分子，如CD79、SYK、PLCγ和GRAB1等(Okazaki et al. 2001; Koncz et al. 2001)。
另一Ptpn家族基因Ptpn22被發(fā)現(xiàn)也和多種自身免疫性疾病關(guān)聯(lián)。人群存在這種基因的一種單核苷酸多態(tài)形式R620W，對(duì)應(yīng)小鼠的R619W突變，其B細(xì)胞在BCR刺激后表現(xiàn)出SYK的過(guò)度激活。此外，B細(xì)胞特異性引入R619W突變的足以誘導(dǎo)產(chǎn)生為自身免疫性疾病(Dai et al. 2013)，而攜帶突變的蛋白會(huì)阻止了自身反應(yīng)的人類(lèi)B細(xì)胞的清除，提示Ptpn22在B細(xì)胞耐受中的關(guān)鍵作用(Menard et al. 2011)。
酪蛋白B系淋巴瘤(Cbl)家族蛋白Cbl-b是一種E3泛素連接酶，負(fù)向調(diào)節(jié)SRC激酶(Thien and Langdon 2001)。BCR刺激后，正常B細(xì)胞中SYK被Cbl-b泛素化，而從Cbl-b敲除小鼠分離的B細(xì)胞表現(xiàn)出活化增強(qiáng)的近端BCR信號(hào)分子，如SYK、VAV1和PLCγ2等(Bachmaier et al. 2000; Rao et al. 2001; Sohn et al. 2003; Kitaura et al. 2007)。另外，通過(guò)構(gòu)造B細(xì)胞中特異性缺失Cbl-b基因的Cbl缺陷小鼠會(huì)發(fā)展為SLE樣自身免疫性疾病，表明Cbl蛋白也可能調(diào)節(jié)了B細(xì)胞的耐受(Kitaura et al. 2007)。
SuppInfo:
Cbl: Casitas B-lineage Lymphoma
DAP12: DNAX activation protein 12
ITIMs: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs
Ptpn: protein tyrosine phosphatase non-receptor type
