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攝入轉(zhuǎn)運體負責將內(nèi)外源性底物攝取到靶點處，主要包括L型氨基酸轉(zhuǎn)運體（L-type amino transporter,LAT）、寡肽轉(zhuǎn)運體（peptide transporters,PEPTs）、鈉依賴性持續(xù)性主動轉(zhuǎn)運體（sodium dependent secondary active transporters,SGLTs）、鈉非依賴性易化擴散轉(zhuǎn)運體（sodiumindependent facilitated diffusion transporters,GLUTs）、有機陽離子轉(zhuǎn)運體（organic anion transporters,OCTs）和有機陰離子轉(zhuǎn)運體（organic cation transporters,OATs）等。而外排型轉(zhuǎn)運體主要是多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance associated proteins,MRPs）、乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）、膽酸鹽外排泵（bile salt export pump,BSEP）、多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白（mammal multidrug and toxin extrusion proteins,MATEs）和P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）等[7]。P-gp在體內(nèi)多種器官中均表達，是廣泛研究的轉(zhuǎn)運蛋白之一，其轉(zhuǎn)運的底物大多數(shù)為親脂性物質(zhì)，在腸道上皮細胞、血腦屏障、血眼屏障和腎臟近曲小管等處均有分布，臨床上P-gp在限制藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）方面發(fā)揮重要的作用[8]。

2 轉(zhuǎn)運體對藥物吸收、分布和排泄的影響

2.1 轉(zhuǎn)運體對藥物吸收的影響藥物的吸收是指自體外或給藥部位經(jīng)過細胞組成的屏障膜進入血液循環(huán)的過程。大多數(shù)脂溶性低和相對分子質(zhì)量小的藥物采用單純擴散的形式，而脂溶性低、相對分子質(zhì)量較大和內(nèi)部存在極性的藥物則需要借助轉(zhuǎn)運體[9]。轉(zhuǎn)運體介導的藥物吸收主要利用腸道轉(zhuǎn)運體介導的轉(zhuǎn)運機制跨過細胞膜進行有效吸收，此過程通常決定了口服藥物的生物利用度，在腸道黏膜上有很多藥物轉(zhuǎn)運體表達，如PEPT1、GLUTs、單羧酸轉(zhuǎn)運體（monocarboxylate transporter,MCT）、OCTs、P-gp和MRPs等。P-gp屬于外排型轉(zhuǎn)運體，在人類消化道不同位置分布水平不同，在腸道中P-gp可用于藥物解毒，防止外源性物質(zhì)及有害代謝物經(jīng)腸道吸收進入機體[10]。強心苷類藥物地高辛，因其劑量使用安全范圍較窄，即使血漿中地高辛水平的微小變化也可能導致臨床上明顯的毒性，從而影響多器官系統(tǒng)[11]。地高辛是P-gp的底物，P-gp將其外排至腸腔，抑制地高辛在小腸處的吸收而降低血藥濃度。由于地高辛治療窗狹窄，因此在聯(lián)合應用P-gp抑制劑時應時刻檢測血藥濃度以防止地高辛中毒[12]。?

? ?期刊? ?2021? ?吉林大學學報(醫(yī)學版)? ?轉(zhuǎn)運體介導的藥物相互作用及其與腎臟轉(zhuǎn)運體關(guān)系的研究進展

?作者在葛根素的腸吸收研究中發(fā)現(xiàn)地高辛及維拉帕米可以增加葛根素的腸黏膜透過性,且當兩者藥物濃度增大到一定程度時葛根素的腸黏膜透藥量不再增加,因此推測葛根素的腸吸收過程中存在主動轉(zhuǎn)運機制,且受到地高辛及維拉帕米的抑制,而后兩者是P-gp抑制劑,推測吸收過程中葛根素受到P-gp的外排作用。除地高辛、他利洛爾、利福平、維拉帕米等典型P-gp底物藥物間的相互作用外,動物實驗證明環(huán)孢菌素A可以顯著提高紫杉醇自微乳化給藥系統(tǒng)的口服生物利用度[18]。脫氧膽酸鈉及葵酸鈉都能夠通過抑制P-gp而提高抗癌藥表柔比星的吸收[19]。表面活性劑TPGS(tocopheryl polyethy-lene glycol 1000 succinate)可以提高非索非那定的家犬體內(nèi)生物利用度,同時還能夠增加抗癌藥阿霉素、紫杉醇、長春堿的吸收,這都是通過抑制P-gp的外排分泌實現(xiàn)的[20]。這些都為臨床用藥和藥物制劑的設計提供了有價值的信息,如在臨床用藥中不能忽視P-gp底物藥物間或藥物與抑制劑誘導劑間的相互作用,以防止多藥合用的副作用或提高治療藥物的濃度;在制劑設計中可以使用TPGS等抑制劑型藥物輔料以提高P-gp底物藥物的吸收。在前體藥物設計中,為了提高親水性藥物的吸收,通常將其合成為親脂性強的前體藥物。由于親脂性是P-gp底物的分子結(jié)構(gòu)特征之一,因此設計成親脂性強的前體藥物有可能是P-gp底物,這樣反而不能達到設計目的。

這一點必須要在藥物前期合理設計中考慮到,例如強效纖維蛋白原受體拮抗劑L-767679,其經(jīng)胃腸道吸收差,將其修飾成相對親脂性更強的前體藥物L-775318后仍表現(xiàn)出較差的小腸吸收,因為L-775318被證明是P-gp的底物[21]。多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP可以介導許多有機陰離子的吸收[10],也是癌細胞多藥耐藥性的一個因素。其中MRP2與藥物轉(zhuǎn)運的關(guān)系最為密切,能轉(zhuǎn)運谷胱甘肽結(jié)合物、硫酸結(jié)合物、葡萄糖醛酸結(jié)合物和許多非共軛結(jié)合的有機陰離子。 收起

? ?期刊? ?2007? ?沈陽藥科大學學報? ?口服藥物吸收中的生物藥劑學性質(zhì)

盡管II相代謝酶在MDCK細胞上的表達量較少(遠遠不及腸道和肝臟組織II相代謝酶表達量),但仍有相當量的α-倒捻子素硫酸化和葡萄糖醛酸化,提示α-倒捻子素采用口服給藥的方式可能有顯著得首過效應。另外,油酸能夠促進膽汁的分泌,進而形成乳糜微滴,因此本實驗通過加入牛黃膽酸鈉/油酸鈉來模擬體內(nèi)的膳食環(huán)境,結(jié)果表明,在膳食條件下藥物的吸收量顯著性提高,為非膳食條件下的3.5倍,提示膳食尤其是含脂類比較高的食物可以促進藥物跨膜轉(zhuǎn)運。同時在細胞兩側(cè)分別加維拉帕米(P-gp抑制劑),結(jié)果表明,其對α-倒捻子素吸收無影響,提示α-倒捻子素并非P-gp底物。MDCK細胞模擬胃腸道吸收結(jié)果預示α-倒捻子素具有生物利用度低及II相代謝明顯等特點。α-倒捻子素在MDCK細胞模型中的跨膜轉(zhuǎn)運機制@陶蓉$浙江醫(yī)院藥劑科!杭州310013目的:建立α-倒捻子素在培養(yǎng)液中高效液相色譜專屬分析方法,采用MDCK細胞結(jié)合Millicell系統(tǒng)建立MDCK細胞模型,考察α-倒捻子素的跨膜轉(zhuǎn)運過程。方法:采用HPLC-UV法,厚樸酚為內(nèi)標,色譜柱RP zobax SB-C18(150 mm×4.60 mm,5μm),波長312 nm,甲醇和水梯度洗脫;不同時間點采集頂側(cè)、細胞層及基底側(cè)樣本,考察其在膜兩側(cè)及細胞層的分布;采用維拉帕米及β-葡醛酸苷酶處理分別考察P-糖蛋白(p-gp)抑制劑和II相代謝酶對藥物吸收的影響。結(jié)果:該方法在0.08~10.00μg·m L-1范圍內(nèi)線性良好;給藥6 h后,頂側(cè)、細胞層及基底側(cè)的藥物分別占總藥量的(78.2±4.5)%,(19.6±4.2)%和(2.2±1.3)%,頂側(cè)和基底側(cè)藥物II相代謝明顯,而細胞內(nèi)藥物代謝相對較少且藥物結(jié)合緊密,給藥3 h后細胞攝取達峰值;維拉帕米對α-倒捻子素吸收無影響。結(jié)論:預測α-倒捻子素具有口服生物利用度低及II相代謝明顯等特點。 收起

? ?期刊? ?2015? ?中國新藥雜志? ?α-倒捻子素在MDCK細胞模型中的跨膜轉(zhuǎn)運機制