寫在前面

? ? 怎么說呢，這個(gè)系列就是把自己的homework拿出來曬一曬，也就是圖一樂丟人現(xiàn)眼一下，因?yàn)楸救四芰椭R(shí)范圍有限，難免會(huì)有錯(cuò)誤，請(qǐng)諒解一下，也就是僅供參考。引文都有標(biāo)注，如果有侵權(quán)的可以聯(lián)系我。歡迎各位大佬多交流，提問題、指錯(cuò)誤。要是能關(guān)注一波那就更好了！

關(guān)于“β淀粉樣蛋白沉積”假說的思考

——A molecular view of human amyloid-b folds閱讀心得

1 阿爾茨海默癥

阿爾茨海默癥是一種具有年齡相關(guān)性的神經(jīng)退行性疾病。1906年，德國(guó)病理學(xué)家艾洛斯·阿爾茨海默（Alois?Alzheimer）在解剖了一名癡呆癥患者的大腦后，觀察到了腦中的斑塊與其他蛋白沉積,首次描述了這種神經(jīng)退行性疾病的病理特征，后來人們以他的名字將此病命名為Alzheimer'sdisease（AD）。阿爾茨海默癥主要臨床特征包括進(jìn)行性記憶減退、認(rèn)知功能障礙、行為障礙及日常生活能力下降等。[1-3]

1.1??AD的發(fā)病原因
??AD的主要發(fā)病原因尚在研究階段，目前為止，認(rèn)為AD可能是腦變性疾病，主要由于環(huán)境、遺傳、社會(huì)等多種因素引起，主要損傷神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致患者智力和思想模糊等，這一疾病的引發(fā)因素可以達(dá)到30多種，其中包括頭部外傷、教育水平低、病毒感染、遺傳、甲狀腺疾病等等。[1]

1.2??AD的發(fā)病機(jī)制

引起AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，到目前為止對(duì)于AD具體的發(fā)病機(jī)制還不是很明確,主要有以下假說:①β淀粉樣蛋白異常沉積②tau蛋白過度磷酸化③氧化應(yīng)激④炎癥反應(yīng)。而其中“β淀粉樣蛋白沉積”假說是最主流，投入研究經(jīng)費(fèi)最多的假說。[2]

2 “β淀粉樣蛋白沉積”假說

1984年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)AD患者腦子斑塊的主要組成部分是β淀粉樣蛋白。1991年，人們找到了家族性阿爾茨海默病的一些突變基因，發(fā)現(xiàn)它們編碼了β淀粉樣蛋白的前體。這些零散的證據(jù)拼湊在一起，暗示β淀粉樣蛋白的沉積可能誘發(fā)了一系列反應(yīng)，損害了神經(jīng)元的功能，從而導(dǎo)致了阿爾茨海默病的癡呆癥狀。因此阻止β淀粉樣蛋白的沉積，便成了當(dāng)時(shí)最為合理的治療策略。[3]

2.1 β淀粉樣蛋白

β-淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）是機(jī)體的正常代謝產(chǎn)物，由β淀粉樣蛋白前體蛋白（β-amyloid?precursorprotein，APP）水解得來，正常情況Aβ的產(chǎn)生和降解處于平衡狀態(tài)，當(dāng)APP水解由于異常原因?qū)е缕浯x異常時(shí)，Aβ會(huì)產(chǎn)生更多和（或）降解量減少導(dǎo)致其出現(xiàn)大量沉積。Aβ的異常沉積對(duì)神經(jīng)元的毒性作用在AD發(fā)病中有重要影響。[3]

多數(shù)Aβ肽的長(zhǎng)度為40個(gè)殘基(Aβ*40)，也有一小部分為42個(gè)殘基(Aβ*42)。由于Aβ*42多出的兩個(gè)氨基酸導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊并聚集的可能性更大，所以一般認(rèn)為Aβ*42的有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性，AD的主要致病因子是Aβ蛋白的可溶性寡聚體，其寡聚體逐漸聚合形成原纖維，并逐漸成熟最終沉積形成斑塊。（Fig1）[4]本文中闡述了Aβ的三種原纖維結(jié)構(gòu)——I型、Ib型和II型，其中Ib型是I型原纖維的二聚體。（Fig2）[5]

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2.2 ?Aβ寡聚物之一—Aβ*56

2006年，Nature雜志發(fā)表了《A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory》，其第一作者Sylvain Lesné 與其余團(tuán)隊(duì)成員在Ashe教授課題組的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了一種之前未知的β淀粉樣蛋白亞型，并稱其為Aβ*56。論文中，作者們將Aβ*56分離了出來，并注射到了年輕大鼠的體內(nèi)，很快，這些動(dòng)物的記憶能力出現(xiàn)了嚴(yán)重缺陷。[6]在其官網(wǎng)上，Ashe教授也將Aβ-56稱為“在阿爾茨海默研究中，首個(gè)從大腦組織中發(fā)現(xiàn)，且能導(dǎo)致記憶衰退的物質(zhì)”。這也是之前所公認(rèn)的“β淀粉樣蛋白沉積”假說的奠基之作。[3]

但長(zhǎng)期以來，都沒有明確的證據(jù)表明Aβ*56存在，不少學(xué)者對(duì)其純化研究過程產(chǎn)生質(zhì)疑，直到2022年7月22日，Science發(fā)布了一篇名為《BLOT?ON?AFIELD?》的調(diào)查報(bào)告，表明此篇文章中至少有12或15張圖片經(jīng)過了修改，于此才使Aβ*56的存在之謎終于塵埃落定。[3]

3 思考

3.1 基于A molecular view of human amyloid-b folds的思考

該篇評(píng)論中提到，原論文作者利用冷凍電鏡觀察到的Aβ原纖維在“ex vivo”和“in vitro”中會(huì)產(chǎn)生形態(tài)不一致的情況，結(jié)合β-淀粉樣蛋白沉積更耐受蛋白酶水解的現(xiàn)象，表明其原纖維結(jié)構(gòu)可能是斑塊沉積的原因之一，這提醒著我們?cè)谶M(jìn)行生物學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，不能輕視生物體內(nèi)環(huán)境的影響，就算在體外模擬適宜條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果也不一定會(huì)與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)一致，而導(dǎo)致這些不同結(jié)果與現(xiàn)象的環(huán)境因素可能，我們要善于發(fā)現(xiàn)、分析實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的細(xì)微差別，這可能會(huì)成為解決問題的關(guān)鍵所在。

3.2 關(guān)于“Aβ*56造假風(fēng)波”的思考

Aβ*56的背后，是一場(chǎng)為期16年的學(xué)術(shù)造假，它使得無數(shù)研究基金空逝，打了水漂，對(duì)緩解淀粉樣變性的的治療策略和研發(fā)的藥物大多數(shù)失效，包括該篇評(píng)述中提到的藥物分解淀粉樣斑塊的展望，其也讓無數(shù)深受AD困擾的家庭感到失望與沮喪。雖然Aβ*56的造假還不至于對(duì)“β淀粉樣蛋白沉積”假說的根基造成動(dòng)搖，因?yàn)槠渲徊贿^是Aβ的其中一種寡聚物，且也并不是研究數(shù)量最多的一種，但其造假風(fēng)波卻會(huì)對(duì)β淀粉樣蛋白沉積”假說的公信度產(chǎn)生極大影響，或許會(huì)因此耽誤拖慢了對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)程。

這場(chǎng)風(fēng)波鬧劇時(shí)刻提醒著我們要嚴(yán)守學(xué)術(shù)道德，保持誠(chéng)實(shí)守信的科研態(tài)度，不應(yīng)該為了名利而背棄自己的科研精神和底線?？蒲杏绊懙牟粌H是科研工作者自己，每一項(xiàng)科學(xué)研究都是與人類自身的發(fā)展相掛鉤的，只有時(shí)刻謹(jǐn)記科學(xué)研究的責(zé)任和精神，時(shí)刻遵守學(xué)術(shù)道德，嚴(yán)守學(xué)術(shù)底線，才能成為一名優(yōu)秀的科研工作者。

參考文獻(xiàn)：

[1]宋昕,洪羽蓉,胡秋瑩.阿爾茲海默病發(fā)病原因及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(10):871-873.

[2]張賀奡,慶宏.阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制及治療方法研究進(jìn)展[J].科技導(dǎo)報(bào),2017,35(10):52-63.

[3]]https://www.zhihu.com/question/544750364

[4]Chen, Gf., Xu, Th., Yan, Y.?et al.?Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development.?Acta Pharmacol Sin?38, 1205–1235 (2017).

[5]Willem M, F?ndrich M. A molecular view of human amyloid-β folds. Science. 2022 Jan 14;375(6577):147-148. doi: 10.1126/science.abn5428. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35025652.

[6]Lesné S, Koh MT, Kotilinek L, Kayed R, Glabe CG, Yang A, Gallagher M, Ashe KH. A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory. Nature. 2006 Mar 16;440(7082):352-7. doi: 10.1038/nature04533. PMID: 16541076.

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