在所研究的大多數(shù)動(dòng)物中，防御反應(yīng)隨著威脅緊迫性而變化，包括人類、嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物。從小龍蝦到人類，各種物種都有防御行為的特征。許多神經(jīng)精神障礙，特別是與焦慮或恐懼相關(guān)的障礙，如廣泛性焦慮癥（GAD）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD），其特征是日常生活中防御反應(yīng)不當(dāng)調(diào)節(jié)。

過去的研究通常認(rèn)為防御行為完全由大腦過程介導(dǎo)。然而，越來越多的證據(jù)表明，內(nèi)分泌、免疫、生殖和消化系統(tǒng)（包括腸道微生物群）以及自主神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)影響對(duì)威脅的行為反應(yīng)。因此，從整體來看，生物體對(duì)威脅的行為反應(yīng)是通過大腦和身體過程的相互調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的。

近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究所王立平研究員團(tuán)隊(duì)在Nature Reviews Neuroscience發(fā)表重要綜述。這篇綜述中，作者討論了防御行為背后的神經(jīng)回路，同時(shí)考慮兩個(gè)關(guān)鍵方面：它們?cè)谕{緊迫性條件下的功能，以及它們?cè)诓煌袨閷W(xué)相關(guān)背景下與外周系統(tǒng)的相互作用。

王立平，博士，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員。中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所所長(zhǎng)、深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院院長(zhǎng)。先后畢業(yè)于吉林大學(xué)、德國柏林麥克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心。中科院百人計(jì)劃研究員（2009年） ，國家中青年科技領(lǐng)軍人才（2013年），國家杰出青年基金獲得者（2014年），中科院腦科學(xué)卓越中心骨干成員。中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院-麻省理工學(xué)院McGovern腦認(rèn)知與腦疾病研究所中方負(fù)責(zé)人、深圳市神經(jīng)精神調(diào)控工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。

王立平研究員主要研究方向聚焦在本能行為的神經(jīng)環(huán)路的解析以及精神疾病發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路病理機(jī)制和干預(yù)策略研究。已發(fā)表包括Nature，Neuron，Nature Communications等SCI論文110余篇，被Nature、Cell、Nature Neuroscience、Neuron等國際一流期刊引用6400余次，其中單篇最高被引1200余次(Web of Science數(shù)據(jù))。承擔(dān)包括國家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、重點(diǎn)類項(xiàng)目(4項(xiàng))等各級(jí)科研項(xiàng)目40余項(xiàng)?，F(xiàn)任中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)、中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)技術(shù)研究專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國生理學(xué)會(huì)自主神經(jīng)專業(yè)委員會(huì)主任委員等。今年公布的兩院院士候選人中，王立平研究員也在其中。2023年中國科學(xué)院和工程院院士有效候選人公布，腦科學(xué)相關(guān)領(lǐng)域候選人盤點(diǎn)（20人）

綜述主要內(nèi)容：

1、威脅迫近和防御行為

在威脅迫在眉睫的框架內(nèi)，動(dòng)物從一系列獨(dú)特的防御行為中進(jìn)行選擇，這些行為可以降低被捕食或因威脅而造成身體傷害的可能性。遭遇前、遭遇后和環(huán)攻擊（circa-strike）階段，以動(dòng)物不同的防御反應(yīng)為特征，可以通過威脅的緊迫性（或接近性）來定義[Fig.1a]。

Figure 1 威脅緊迫性和潛在腦回路在三個(gè)階段中的防御反應(yīng)

2、防御行為背后的神經(jīng)回路

2.1 高緊迫性威脅的環(huán)路

各種皮層下神經(jīng)回路負(fù)責(zé)介導(dǎo)對(duì)高緊迫性威脅的防御行為。上丘（SC）喚起對(duì)視覺和聽覺looming刺激的行為反應(yīng)，如持續(xù)freezing或逃跑行為。在嚙齒類動(dòng)物的大腦中，視覺威脅信息可以通過視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的輸入直接到達(dá)SC。此外，內(nèi)側(cè)SC深層興奮性神經(jīng)元的活動(dòng)代表了視覺looming刺激的威脅緊迫性，并預(yù)測(cè)了嚙齒動(dòng)物的逃跑行為。在嚙齒類動(dòng)物中，從聽覺皮層到SC的皮層輸入是逃跑所必需的，但不是聽覺looming刺激引起的遭遇后freezing所必需的。SC可以通過投射到丘腦外側(cè)后核（LP）和突觸旁核（PBGN），在circa-strike階段協(xié)調(diào)持續(xù)freezing和逃逸之間的行為選擇。在接收到來自SC緊迫的視覺威脅信息后，腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）中的GABA能神經(jīng)元也可以通過抑制性投射到杏仁核（CeA）的中心核來誘導(dǎo)逃逸反應(yīng)[Fig.1b]。

中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG），是執(zhí)行防御行為的外圍運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，接收來自SC和CeA的直接輸入。早期對(duì)貓和大鼠的研究表明，PAG是遭遇后freezing的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，也是circa-strike較低的緊迫性威脅引發(fā)的逃跑和持續(xù)freezing反應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。在小鼠中，高緊迫性威脅刺激首先通過下丘腦內(nèi)側(cè)-PAG回路進(jìn)行處理，該回路由下丘腦前核（AHN）、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的背內(nèi)側(cè)部分（VMHdm）和背側(cè)前髓核（PMd）組成[Fig.1b]。

室旁核（PVN）中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元也編碼威脅緊迫性增加，并促進(jìn)對(duì)迫在眉睫的刺激的逃避反應(yīng)?；咨窠?jīng)節(jié)的另一個(gè)大腦區(qū)域，紋狀體尾部（TS），也可以控制遭遇后階段的freezing行為。例如，TS的光遺傳學(xué)抑制降低了freezing反應(yīng)。

2.2 低緊迫性威脅的環(huán)路

嚙齒動(dòng)物在遭遇前階段的防御行為主要是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和避開明亮和開闊的區(qū)域，可能是因?yàn)橛锌赡苡龅诫S時(shí)可能出現(xiàn)的捕食者等威脅。因此，避開OFT的中心區(qū)域和高架十字迷宮（EPM）的張開臂經(jīng)常被報(bào)道為嚙齒動(dòng)物遭遇前防御行為（通常被解釋為焦慮樣行為）的衡量標(biāo)準(zhǔn)。杏仁核不僅參與了所討論的對(duì)高緊迫性威脅的防御反應(yīng)，而且在遭遇前階段也主要參與了對(duì)低迫切性威脅的反應(yīng)[Fig.1b]。

低緊迫性防御反應(yīng)的復(fù)雜控制是由CeA中的各種細(xì)胞類型協(xié)調(diào)的。此外，基底內(nèi)側(cè)杏仁核（BMA）神經(jīng)元編碼與焦慮相關(guān)的情境特征。因此，BMA神經(jīng)元允許動(dòng)物在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中區(qū)分安全和厭惡的環(huán)境。此外，dPAG神經(jīng)元特定亞群編碼小鼠在捕食性威脅暴露期間的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并且該dPAG神經(jīng)亞群與編碼遭遇后階段freezing行為和circa-strike階段逃逸反應(yīng)的神經(jīng)元有很大不同。這些結(jié)果表明，幾個(gè)不同的PAG環(huán)路也協(xié)調(diào)了對(duì)低緊迫性威脅的遭遇前防御反應(yīng)。

3、防御行為的調(diào)節(jié)

不僅需要關(guān)注在理解威脅反應(yīng)的皮層下回路方面的進(jìn)展，還需要關(guān)注大腦-外周通信以及內(nèi)部信號(hào)和生理過程對(duì)防御回路的調(diào)節(jié)。內(nèi)部狀態(tài)不僅包括大腦功能的變化，還涉及身體其他部位的變化。感知到的威脅緊迫性和由此產(chǎn)生的防御行為不僅取決于威脅的實(shí)際時(shí)空距離，還取決于動(dòng)物的內(nèi)部狀態(tài)。

3.1 感染和炎癥

除了捕食者，傳染性病原體一直是動(dòng)物進(jìn)化中最具選擇性的力量之一。在嚙齒類動(dòng)物中，外周炎性細(xì)胞因子主要協(xié)調(diào)與感染相關(guān)的行為改變，包括減少探索和增加回避，這可以被認(rèn)為是在遭遇前階段增強(qiáng)了防御能力。

細(xì)胞因子可以通過多種機(jī)制影響防御行為。它們可以穿過血腦屏障，因此來自局部或外周來源的細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)和行為反應(yīng)[Fig.2]。例如，不穿過血腦屏障的LPS內(nèi)毒素誘導(dǎo)外周免疫激活，并導(dǎo)致杏仁核中新的IL-1β、IL-6和TNF合成，這與大鼠神經(jīng)元活動(dòng)增加和焦慮樣行為增加有關(guān)。免疫系統(tǒng)可以通過另一種途徑影響防御反應(yīng)，該途徑涉及免疫細(xì)胞分泌的循環(huán)分子進(jìn)入大腦?？傊鈬装Y反應(yīng)在威脅緊迫的連續(xù)過程中，包括遭遇前和circa-strike階段，在塑造防御行為方面發(fā)揮著重要作用。

Figure 2 感染信號(hào)到大腦的傳播途徑

3.2 饑餓和營(yíng)養(yǎng)狀況

胃腸系統(tǒng)、脂肪組織、胰腺和肝臟會(huì)產(chǎn)生幾種激素來控制食物的攝入和代謝。Ghrelin最為人所知的是饑餓信號(hào)，而瘦素、膽囊收縮素（CCK）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）和胰島素主要作為飽腹信號(hào)。下丘腦弓狀核（ARC）中的AgRP和神經(jīng)肽Y（NPY）神經(jīng)元是整合這些外周激素信號(hào)的中樞；AgRP+或NPY+ ARC神經(jīng)元活性通過外周饑餓信號(hào)而增加，并且通過飽腹信號(hào)而降低。

此外，AgRP+或NPY+ ARC神經(jīng)元的活性抑制了遭遇前和遭遇后階段的防御行為，抑制性AgRP+和NPY+ ARC神經(jīng)元向杏仁核投射的激活促進(jìn)了高風(fēng)險(xiǎn)探索。瘦素、胃促生長(zhǎng)素或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）等激素可以通過對(duì)腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和杏仁核產(chǎn)生直接影響，進(jìn)一步調(diào)節(jié)遭遇前和遭遇后freezing期間的防御行為。瘦素、胃促生長(zhǎng)素和FGF21也可以通過室旁核（PVN）和/或垂體前葉的信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的活性[Fig.3]。

Figure 3 消化系統(tǒng)和大腦之間的相互交流

3.3 性激素與生殖狀態(tài)

除了免疫系統(tǒng)和腸道，性腺釋放的性激素（睪酮、雌激素和孕酮）也是體內(nèi)狀態(tài)的重要信號(hào)。下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素刺激垂體合成并釋放卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）。事實(shí)上，性激素已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)會(huì)影響皮層下神經(jīng)回路的活動(dòng)，這些神經(jīng)回路在遭遇前和遭遇后階段介導(dǎo)威脅反應(yīng)。睪丸素減少嚙齒類動(dòng)物在遭遇前和遭遇后階段的防御行為。總之，性激素與其他外周信號(hào)，如細(xì)胞因子或飽腹/饑餓激素，在影響防御行為方面發(fā)揮著重要作用[Fig.4]。

Figure 4 大腦-身體相互作用調(diào)節(jié)防御行為

總結(jié)展望：

在這篇綜述中，重點(diǎn)不僅放在皮層下網(wǎng)絡(luò)對(duì)遭遇前、遭遇后和circa-strike前后防御反應(yīng)的協(xié)調(diào)上，還放在負(fù)責(zé)炎癥、營(yíng)養(yǎng)和生殖狀態(tài)的外周系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)防御行為上。理解這種相互作用可以更恰當(dāng)?shù)亟沂痉烙袨樵谛袨閷W(xué)相關(guān)背景下的功能。

未來的研究還應(yīng)詳細(xì)研究在威脅緊迫連續(xù)過程中接收外周信號(hào)并執(zhí)行防御反應(yīng)的神經(jīng)回路，以及對(duì)杏仁核、下丘腦和PAG以外的重要皮層下結(jié)構(gòu)的潛在外周作用。例如，SC是否將外周感染和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)與外部威脅信息相結(jié)合，并在威脅迫在眉睫連續(xù)過程中改變行為選擇？mSTN及其在皮層下網(wǎng)絡(luò)中的連接是否協(xié)調(diào)行為，以滿足在感染期間應(yīng)對(duì)捕食者威脅時(shí)的穩(wěn)態(tài)需求？

改變系統(tǒng)中調(diào)節(jié)對(duì)威脅防御反應(yīng)的任何一個(gè)組成部分，如免疫系統(tǒng)的促炎細(xì)胞因子，將影響整個(gè)個(gè)體的其他相互依賴的組成部分，并傾向于在威脅迫近的框架中改變防御反應(yīng)的閾值[Fig.4]。

參考文獻(xiàn)

Tseng, Yu-Ting et al. “Defensive responses: behaviour, the brain and the body.” Nature reviews Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00736-3. 20 Sep. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00736-3

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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