一、工藝驗(yàn)證前的準(zhǔn)備

工藝驗(yàn)證（Process Validation）是證明生產(chǎn)工藝在其規(guī)定參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行時(shí)，能重復(fù)有效地生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的中間體或原料藥的書面證據(jù)。

首先，在工藝驗(yàn)證前至少要確保以下工作已經(jīng)完成，包括：

1）廠房設(shè)施、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、氮?dú)庀到y(tǒng)、空壓系統(tǒng)等公用工程系統(tǒng)已通過確認(rèn)且均在確認(rèn)周期內(nèi)；設(shè)備的材質(zhì)均不與物料發(fā)生反應(yīng)且均在確認(rèn)效期內(nèi)；計(jì)量器具、儀器、儀表均在校驗(yàn)有效期內(nèi)；

2）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝步驟和影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)及其參數(shù)范圍；

3）關(guān)鍵物料、中間體、成品的分析方法經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)；

4）關(guān)鍵物料供應(yīng)商已審計(jì)批準(zhǔn)，生產(chǎn)用原輔料按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了檢驗(yàn)，所有物料均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

5）日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)參與工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)；

6）工藝驗(yàn)證程序和驗(yàn)證方案已經(jīng)批準(zhǔn)。

工藝驗(yàn)證應(yīng)貫穿產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，一般包括3個(gè)階段，第一個(gè)階段為工藝設(shè)計(jì)階段（見相關(guān)工藝開發(fā)報(bào)告），第2階段為工藝確認(rèn)，即狹義的工藝驗(yàn)證；第3階段為持續(xù)性工藝確認(rèn)。工藝驗(yàn)證通常采用前驗(yàn)證或同步驗(yàn)證的方式[1]，兩種方式的區(qū)別在于前者是在商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)前的驗(yàn)證，同步驗(yàn)證是商業(yè)化生產(chǎn)同步做的驗(yàn)證。原料藥一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件，它是一個(gè)新產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。

工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。

企業(yè)實(shí)施原料藥的工藝驗(yàn)證有哪些原則要求呢？具體參考如下：

1）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)原料藥附錄；

2）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)確認(rèn)與驗(yàn)證附錄；

3）《ICH Q7 原料藥的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》；

4）《2023年版藥品GMP指南-原料藥》；

5）《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003版》

二、驗(yàn)證的內(nèi)容

應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用連續(xù)的三個(gè)合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性，如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝或周期很長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝。

驗(yàn)證主要包括對(duì)影響原料藥質(zhì)量的所有關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證、對(duì)中間體、成品的質(zhì)量驗(yàn)證等。針對(duì)具體的某個(gè)工藝驗(yàn)證，還需結(jié)合評(píng)估結(jié)果，增加一些必要的驗(yàn)證項(xiàng)目，包括干燥時(shí)間和均勻性驗(yàn)證、離心工藝驗(yàn)證、混合均勻性驗(yàn)證、連續(xù)化反應(yīng)工藝驗(yàn)證等。

1、關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證

API在化學(xué)合成過程中，每一個(gè)單元反應(yīng)需要在適宜的工藝條件下進(jìn)行，這些條件影響著化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行的程序和效果。將關(guān)鍵的工藝條件加以有效控制，就能控制產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，得到符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

● 一般API生產(chǎn)中的關(guān)鍵工藝步驟包括：

● 引起化學(xué)反應(yīng)的步驟；

● 有相變的步驟，如溶解、結(jié)晶等；

● 改變溫度或pH的步驟；

● 多種原料的混合及引起表面積、顆粒度、堆積密度或均勻性變化的步驟。

2、關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證

凡是對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量直接造成影響的參數(shù)被定義為關(guān)鍵工藝參數(shù)[2]。可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的典型“關(guān)鍵工藝參數(shù)”，包括這幾個(gè)方面：溫度、壓力（真空）、重量、質(zhì)量、體積、濃度、pH值、時(shí)間（持續(xù)時(shí)間）、滴加速度、加熱或冷卻速率、攪拌轉(zhuǎn)速或其效果等。

關(guān)鍵工藝參數(shù)一般由熟悉工藝的技術(shù)人員根據(jù)實(shí)驗(yàn)室小試的研制開發(fā)、中試批生產(chǎn)的數(shù)據(jù)及大生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定。對(duì)于新產(chǎn)品而言，其關(guān)鍵工藝參數(shù)可以在其工藝開發(fā)的過程之中鑒別出來(lái)，然后通過擴(kuò)試、中試以及商業(yè)化的試生產(chǎn)，使關(guān)鍵工藝參數(shù)及其控制范圍和方法得到優(yōu)化，并獲得其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率方面影響的認(rèn)知。而對(duì)于老產(chǎn)品而言，關(guān)鍵工藝參數(shù)可以基于對(duì)其歷史數(shù)據(jù)(統(tǒng)計(jì)分析)的回顧而加以鑒別和建立。

每一個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)明確其“可接受范圍”（基于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響）和“操作控制范圍”（基于操作的可能性或可行性）?！安僮骺刂品秶笔潜取翱山邮芊秶毕鄬?duì)更嚴(yán)格的參數(shù)范圍，其在實(shí)驗(yàn)室小試驗(yàn)證中已被證明。由于商業(yè)化裝置與實(shí)驗(yàn)室小試裝置的不同，“操作控制范圍”有時(shí)在工藝驗(yàn)證時(shí)達(dá)不到，將生產(chǎn)控制在“可接受范圍”之內(nèi)仍然可以獲得質(zhì)量合格的產(chǎn)品，但是最終產(chǎn)品指標(biāo)可能非常接近其上限或?qū)е率章实慕档汀?/p>

3、離心工藝驗(yàn)證

如果最終結(jié)晶的API需要進(jìn)行離心洗滌，則應(yīng)監(jiān)測(cè)每機(jī)離心時(shí)的工藝參數(shù)，如離心洗滌所用溶劑的濃度和用量、洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時(shí)間等。

方法：離心后每一機(jī)濕料至少取一個(gè)樣品，測(cè)定其pH值、色譜純度、干燥失重等指標(biāo)，以判斷每機(jī)離心濾餅中殘留溶劑、有機(jī)物雜質(zhì)、無(wú)機(jī)物雜質(zhì)等是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求。

4、干燥過程驗(yàn)證

確定一個(gè)最佳的干燥時(shí)間范圍，以減少由于中間控制的頻繁取樣而增大污染產(chǎn)品的幾率，同時(shí)考察干燥均勻性。

方法：通過不同時(shí)間間隔的多次取樣（要求每次取樣都應(yīng)在相同的位置），測(cè)定干燥失重、殘留溶劑等指標(biāo)來(lái)確定最佳干燥時(shí)間；通過對(duì)同一時(shí)間不同干燥區(qū)域樣品干燥失重、殘留溶劑等指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，來(lái)判斷干燥效果均勻性。

5、混合均勻性驗(yàn)證

若原料藥最后步驟為混合，則需驗(yàn)證最佳混合時(shí)間及混合的均勻性。驗(yàn)證應(yīng)考慮混合時(shí)間和混合裝量的關(guān)系，可以先通過試產(chǎn)批確定最佳轉(zhuǎn)速和混合時(shí)間等工藝參數(shù)，通常為一個(gè)時(shí)間段。在最短混合時(shí)間和最長(zhǎng)混合時(shí)間及有代表性的點(diǎn)進(jìn)行取樣，并檢測(cè)基于產(chǎn)品性質(zhì)評(píng)估可能相對(duì)差異較大的項(xiàng)目，如含量（非單組分原料藥）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分、顆粒度等，驗(yàn)證通常作連續(xù)3批。

最終產(chǎn)品的均勻性：無(wú)論產(chǎn)品是否混合，在產(chǎn)品進(jìn)行包裝前均應(yīng)驗(yàn)證其均勻性，除非有充分、合理且基于科學(xué)的評(píng)估表明產(chǎn)品的均勻性是可信的。均勻性取樣件數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，至少10個(gè)點(diǎn)，檢測(cè)項(xiàng)目同混合均性驗(yàn)證。

6、附加研究

● 雜質(zhì)譜的研究

● API穩(wěn)定性研究

● 中間體的穩(wěn)定性考察

● 清潔驗(yàn)證

● 物料的回收和套用

6.1 雜質(zhì)譜研究

對(duì)于新工藝，應(yīng)對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行研究，對(duì)驗(yàn)證批次之間的雜質(zhì)分布也要進(jìn)行比較，批次間應(yīng)一致且符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果某批的雜質(zhì)含量同其他批相比明顯偏高，即使符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也要調(diào)查原因，采取措施。

對(duì)于因工藝變更或生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的再驗(yàn)證，除驗(yàn)證批次間比較外，還要和以前驗(yàn)證批作比較，質(zhì)量應(yīng)相當(dāng)或更好。

6.2 API穩(wěn)定性研究

不論是新產(chǎn)品工藝驗(yàn)證還是由于工藝變更、場(chǎng)地轉(zhuǎn)移等原因進(jìn)行的再驗(yàn)證，應(yīng)對(duì)驗(yàn)證批的API做加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。

6.3 中間體的穩(wěn)定性考察（存放驗(yàn)證）

由于藥品生產(chǎn)通常不是一步完成，一般要生成幾個(gè)中間體，如果某一中間體不能馬上被用于下一步合成，需貯存一段時(shí)間才使用，則應(yīng)對(duì)此中間體作穩(wěn)定性考察。一般情況下作3批，模擬中間體包裝，貯存條件與放置的庫(kù)房相同。根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定最長(zhǎng)的放置時(shí)間或復(fù)檢周期。

6.4 清潔驗(yàn)證

根據(jù)清潔驗(yàn)證的原則，一臺(tái)設(shè)備生產(chǎn)一種新的產(chǎn)品時(shí)，在工藝驗(yàn)證的同時(shí)需作清潔驗(yàn)證。

6.5 物料的回收和套用

在化學(xué)合成原料藥生產(chǎn)中，常常出于環(huán)保和生產(chǎn)成本方面的原因，會(huì)回收或套用一些物料（如溶劑、催化劑等）。從GMP角度考慮是完全可行的，原則是物料重復(fù)使用不應(yīng)帶入新的雜質(zhì)，造成交叉污染。在套用于不同工藝步驟時(shí)，回收的物料必須符合與新物料相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一般回收或套用不適用于API生產(chǎn)的最后步驟。但是對(duì)于其他步驟的回收套用次數(shù)應(yīng)規(guī)定并驗(yàn)證。因?yàn)殡S著物料的多次套用，微量雜質(zhì)會(huì)累積增加而無(wú)法在下步生產(chǎn)中清除。因此，回收套用工藝必須有足夠批號(hào)（至少10批以上）的數(shù)據(jù)來(lái)證明套用工藝未增加相關(guān)雜質(zhì)并滿足生產(chǎn)工藝的需要。

三、工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告的起草

工藝驗(yàn)證方案是闡述如何進(jìn)行驗(yàn)證并確定驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的書面計(jì)劃，它的起草可依據(jù)相關(guān)產(chǎn)品工藝規(guī)程和工藝開發(fā)報(bào)告，通常包括（但不限于）下列內(nèi)容：

● 概述（原料藥的概述、驗(yàn)證目的、范圍、地點(diǎn)、周期、批量等）；

● 工藝驗(yàn)證前對(duì)生產(chǎn)設(shè)備、潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、氮?dú)庀到y(tǒng)、儀器、儀表等的確認(rèn)情況；對(duì)相關(guān)文件的確認(rèn)情況；對(duì)關(guān)鍵物料的確認(rèn)；

● 驗(yàn)證策略（批次、生產(chǎn)計(jì)劃、額外考察項(xiàng)、留樣、穩(wěn)定性考察等）；

● 驗(yàn)證小組的組成和職責(zé)分工；

● 工藝描述（包括工藝簡(jiǎn)述、工藝流程圖、合成路線圖、工藝參數(shù)、原材料、關(guān)鍵原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備清單等）；

● 關(guān)健質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；

● 關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；

● 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（評(píng)估關(guān)鍵工藝步驟在物料、設(shè)備、工藝參數(shù)、人員、環(huán)境等方面存在的風(fēng)險(xiǎn)，并給出必要的追加措施）

● 成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

● 相關(guān)的檢驗(yàn)方法清單；

● 進(jìn)行的額外試驗(yàn)以及測(cè)試項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，和已驗(yàn)證的用于測(cè)試的分析方法；

● 取樣方法和計(jì)劃；

● 再驗(yàn)證情形；

● 持續(xù)性工藝確認(rèn)要求。

驗(yàn)證報(bào)告是對(duì)驗(yàn)證方案及已完成驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果及發(fā)生的偏差等進(jìn)行回顧、審核并作出評(píng)估的文件。工藝技術(shù)人員根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果、有關(guān)的數(shù)據(jù)起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告至少包括以下內(nèi)容：

● 驗(yàn)證的概述（驗(yàn)證的結(jié)果、廠房、設(shè)備、公用工程系統(tǒng)的確認(rèn)情況、儀器和儀表的校驗(yàn)情況、物料的檢驗(yàn)結(jié)果、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果等）；

● 緒論部分（目的、范圍、類型、時(shí)間等）；

● 驗(yàn)證內(nèi)容和檢驗(yàn)結(jié)果（包括實(shí)際工藝參數(shù)、批產(chǎn)量和收率、批記錄等）；

● 驗(yàn)證過程中變更、偏差、培訓(xùn)情況；

● 附加研究（清潔驗(yàn)證、干燥時(shí)間驗(yàn)證等）；

● 驗(yàn)證評(píng)價(jià)和結(jié)論。

四、持續(xù)性工藝確認(rèn)

在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。

在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。

持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的文件進(jìn)行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報(bào)告。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。收集的數(shù)據(jù)包括公用工程設(shè)施及設(shè)備的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、偏差、投訴、退貨、召回及OOS、原輔料的質(zhì)量數(shù)據(jù)、產(chǎn)品的工藝控制參數(shù)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等。

持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來(lái)支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗(yàn)證處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。

五、案例分享

案例1：關(guān)鍵工藝參數(shù)定義不全面和通過驗(yàn)證的依據(jù)

在某次GMP符合性檢查過程中，檢查員發(fā)現(xiàn)某公司的工藝驗(yàn)證報(bào)告中只將很少的個(gè)別參數(shù)定義為關(guān)鍵工藝參數(shù)，并使用實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)來(lái)作為說(shuō)明工藝通過驗(yàn)證的依據(jù)，對(duì)此開具了缺陷項(xiàng)。

分析說(shuō)明：要基于實(shí)驗(yàn)或科學(xué)的理論定義“關(guān)鍵工藝參數(shù)”，通過對(duì)關(guān)鍵參數(shù)的驗(yàn)證和控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)。如果關(guān)鍵工藝參數(shù)沒有被充分鑒別出來(lái)，就會(huì)導(dǎo)致因工藝控制失敗而發(fā)生的產(chǎn)品質(zhì)量缺陷不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量或安全性風(fēng)險(xiǎn)。

此外，不能僅使用實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)，來(lái)證明商業(yè)化的生產(chǎn)工藝是經(jīng)過驗(yàn)證的。由于設(shè)備的不同，必然導(dǎo)致實(shí)際工藝參數(shù)的變化，因此，必須基于商業(yè)化的設(shè)備本身進(jìn)行工藝驗(yàn)證。

案例2：某產(chǎn)品在完成工藝驗(yàn)證之后，企業(yè)起草了該產(chǎn)品的持續(xù)工藝確認(rèn)方案，方案中包含的內(nèi)容有：

● 目的、范圍

● 職責(zé)

● 工藝驗(yàn)證、歷史生產(chǎn)批次、偏差、異?；仡?/p>

● 基于工藝驗(yàn)證、歷史批次生產(chǎn)數(shù)據(jù)、偏差等綜合評(píng)估制定了持續(xù)工藝確認(rèn)需要監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性

● 持續(xù)性工藝確認(rèn)分為2個(gè)階段，分別為第一階段(首次持續(xù)性工藝確認(rèn)階段和第二階段(常規(guī)持續(xù)性工藝確認(rèn)階段)；第一階段旨在通過進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)后，通過統(tǒng)計(jì)分析為第二階段制定日常的工藝監(jiān)控警戒限（OOE限度），包括各工序的收率、中間體A的某已知雜質(zhì)、各中間體以及最終產(chǎn)品的含量、成品顆粒度和干燥失重等。

● 基于該產(chǎn)品的預(yù)期生產(chǎn)計(jì)劃，設(shè)定持續(xù)工藝確認(rèn)報(bào)告的出具頻次和要求

● 出具季度報(bào)告，且每季度報(bào)告需在結(jié)束后一個(gè)月內(nèi)完成

● 季度報(bào)告應(yīng)有趨勢(shì)分析、總結(jié)以及明確的結(jié)論。

基于上述方案，企業(yè)開始實(shí)施該產(chǎn)品的持續(xù)工藝確認(rèn)，并安排專人實(shí)時(shí)匯總分析監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。在此期間，統(tǒng)計(jì)人員發(fā)現(xiàn)中間體A收率和某已知雜質(zhì)有緩慢增大的趨勢(shì)。質(zhì)量部門和生產(chǎn)部門立即展開了討論分析，因該雜質(zhì)在離心工序除去，調(diào)查發(fā)現(xiàn)因工藝穩(wěn)定生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的累積，該步收率逐步提高，但超出原本正好適配的離心機(jī)裝載量，影響了離心效果，進(jìn)一步影響了該雜質(zhì)在離心工序的除去能力?；诖?，立即發(fā)起變更，即根據(jù)實(shí)際待離心料液的量和離心機(jī)裝載量，將離心過程擬變更為將料液均分為兩份，分兩次離心，兩次離心所用時(shí)間、洗滌所用溶劑的濃度和用量均保持一致。為證明變更合理性，將按變更后離心所得兩份濾餅分別進(jìn)行稱重，并取樣測(cè)定其干燥失重、該已知雜質(zhì)含量、主成分含量等指標(biāo)，以上操作重復(fù)3次。結(jié)果每次離心所得兩份濾餅的折干量、已知雜質(zhì)含量等數(shù)據(jù)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求且兩者RSD值也在合理范圍內(nèi)，因此通過驗(yàn)證結(jié)果可說(shuō)明離心方法的合理性。在實(shí)施該變更后，該已知雜質(zhì)控制得到了顯著改善。

六、小結(jié)

原料藥的工藝驗(yàn)證可參考的指南和相關(guān)指導(dǎo)原則往往綱領(lǐng)性較強(qiáng)，實(shí)施過程介紹不夠具體。每個(gè)公司在做工藝驗(yàn)證時(shí)會(huì)略有不同，本文結(jié)合法規(guī)和實(shí)例展開分享，供業(yè)界參考。

參考文獻(xiàn)：

[1] 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)

[2] 《2023年版藥品GMP指南-原料藥》

[3] 《ICH Q7 原料藥的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》

[4] 《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003版》

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