處于技術前沿的生物制藥領域的競逐是慘烈的。首先是藥物的研發(fā)極其消耗時間和金錢。其次，失敗率很高。最后，上市以后的商業(yè)化運作也決定了一個藥品的生命周期。近幾年整個醫(yī)藥領域會迎來新的競爭格局，腫瘤免疫治療逐步趨于緩慢理性的狀態(tài)。其次，隨著O藥、K藥將在2028年失去美國市場的獨占權(quán)，相信隨著專利期進入到10年以內(nèi)，國產(chǎn)仿制的速度必然就加快了，進一步促進整體免疫檢查點抑制劑市場競爭加劇。

納武利尤單抗生物類似藥

2023年8月10日，綠葉制藥旗下的山東博安生物技術有限公司的納武利尤單抗注射液（LY01015）迎來了重磅消息，公布了一項隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗（登記號：CTR20232393），旨在評估LY01015與Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗，O藥）分別聯(lián)合氟尿嘧啶和順鉑用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的有效性和安全性。

LPI是中山大學腫瘤防治中心的徐瑞華院長。該研究擬在國內(nèi)納入510例患者，主要終點是16周客觀緩解率（ORR）；次要終點包括24周ORR、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、16周與24周PFS率、總生存期（OS），以及安全性和免疫原性等。

LY01015為首個按照治療用生物制品3.3類注冊分類申報的OPDIVO（歐狄沃）的生物類似藥。既往對于這個產(chǎn)品還是有印象的。2021年的時候曾經(jīng)追蹤過生物類似藥的研發(fā)進度，彼時還不清楚，生物類似藥也需要與原研產(chǎn)品進行頭對頭III期臨床研究對比方能上市。詢問了下朋友，齊魯制藥的貝伐珠單抗生物類似藥，也是做了III期等效研究才上市的。這一點也是對原研產(chǎn)品的一種保護。

進一步查詢生物類似藥研發(fā)巨擘的復宏漢霖，管線中的幾款已上市生物類似藥，也都是經(jīng)過了III期研究上市。

因此，生物類似藥的研發(fā)，并不是一帆風順，也有一定的挑戰(zhàn)性。在此基礎上，為了實現(xiàn)快速上市獲利，或差異化競爭，也有企業(yè)開始布局技術改造的差異化品種。值得一提的就是彼時聲音很大，此刻聲音較小的和鉑醫(yī)藥的CTLA-4抑制劑。

CTLA-4抑制劑

2021年2月26日，和鉑醫(yī)藥發(fā)布公告，?國家藥品監(jiān)督管理局批準其公司HBM4003（新一代抗CTLA-4抗體）用于治療鱗狀非小細胞肺癌與實體瘤聯(lián)合臨床試驗的IND申請。?采用的試驗方案是聯(lián)合君實生物的特瑞普利單抗或化療，治療晚期NSCLC及其他實體瘤患者。

最新的數(shù)據(jù)在2023年ASCO大會上有公布

23ASCO丨和鉑CTLA-4單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療HCC

2023年3月20日，BioNtech宣布與OncoC4（昂科免疫）達成合作協(xié)議，引進后者的新一代CTLA-4抗體ONC-392。根據(jù)協(xié)議，BioNtech支付2億美元預付款，以及里程碑金額和雙位數(shù)比例的銷售分成。

ONC-392是新一代抗CTLA-4單克隆抗體，它通過獨特的機制使CTLA-4在胞內(nèi)外循環(huán)而不是降解CTLA-4分子，從而減少CTLA-4耗竭引起的免疫療法相關毒性，同時增強其治療有效性。

其實，施貴寶除了已經(jīng)推動的伊匹木單抗上市以外，已經(jīng)開始布局下一代腫瘤微環(huán)境中特異性激活的CTLA-4抗體，近期發(fā)表了基于PH控制的CTLA-4抗體，該抗體是對伊匹木單抗的進一步改造，改造后抗體在酸性環(huán)境下具有較強的結(jié)合活性，而在中性環(huán)境中，其結(jié)合能力很大幅度降低。該抗體主要利用腫瘤中較低的PH激活抗體，從而避免抗體系統(tǒng)性的激活免疫系統(tǒng)，從而增加藥物的治療窗口，進而提高治療效果的目的。

pH導向型CTLA-4抗體

而查閱資料，發(fā)現(xiàn)施貴寶還在伊匹木單抗的基礎上開發(fā)出第二代產(chǎn)品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288還進行了去巖藻糖進行ADCC增強，進一步了對Treg細胞的清除能力，目前這兩款藥物已經(jīng)已經(jīng)進入臨床。而本次發(fā)表的PH依賴型抗體，其僅在低PH下具有較強的結(jié)合能力，因此循環(huán)中在中性PH下理論上不會系統(tǒng)的激活免疫系統(tǒng)，因此可能會增加治療窗口，充分釋放效應。

目前，鑒于伊匹木單抗本身的市場價值和毒副作用，伊匹木單抗生物類似藥的研究者相對較少。截止到2021年自己搜集的數(shù)據(jù)，只有四家，信達生物的IBI310，華蘭生物的HL06，復宏漢霖的HLX13和雙鷺藥業(yè)的MV049。