昨晚看到一張很好的梳理胃癌進(jìn)展的圖片，并第一次仔細(xì)看2022版CSCO胃癌指南，有很多收獲，迫切想分享給大家。希望對你也有裨益。

?——胃癌和食管癌免疫試驗(yàn)匯總——

就是下面這張圖，匯總的是胃癌和食管癌領(lǐng)域腫瘤免疫治療的試驗(yàn)，主要是納武利尤單抗和帕博利珠單抗及阿維魯單抗的試驗(yàn)匯總，時(shí)間是截至到2020年11月24日，胃癌免疫進(jìn)展還是相對緩慢的，過了2年，時(shí)效性還是有的。

圖1. 胃癌和食管癌的免疫治療試驗(yàn)

主要注釋如下：

• Greenboxes indicate trials that have received regulatory approval. ?綠色框表示已獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的試驗(yàn)。

• Blue ? boxes indicate trials withprovenoverallsurvival benefit, but have not been evalutated for regulatory approval.藍(lán)框表示試驗(yàn)證明總體生存率有益，但尚未被監(jiān)管部門評估，尚未批準(zhǔn)。

• Yellow ?boxes indicate trials withsomeimproved outcomes or noninferiority, but no overall survival bebefit. 黃色方框表示試驗(yàn)結(jié)果有所改善或非劣效性，但無總生存率獲益。

• Red ? boxes indicate trials that failed to showoverall survival benefit. ? 紅色框表示試驗(yàn)未能顯示總體生存效益。

• G/GEJ,? Gastric and gastroesophagealjunction? 胃和胃食管交界處 ;? AC ,?adenocarcinoma? 腺癌 ;?? ESCC ,?esophageal squamous cell carcinoma?食管鱗狀細(xì)胞癌;

• Avelumab（阿維魯單抗，BAVENCIO）是一個(gè)程序化死亡配體-1(PD-L1)阻斷抗體

這張圖之所以做的很好，在于幫我梳理清晰了O藥和K藥在胃癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥推廣思路。我們將食管癌的試驗(yàn)隱去，只看胃癌的，更加清晰。

圖2. 胃癌的免疫治療試驗(yàn)

晚期胃癌三線

• 納武利尤單抗單藥方案，在ATTRACTION-02研究中展示出在不加篩分PD-L1的全人群的OS獲益，獲得日本批準(zhǔn)用于晚期胃癌三線治療。

• 帕博利珠單抗單藥方案，在KEYNOTE-059研究中，能夠顯著延長DOR，并OS獲益，在美國獲得批準(zhǔn)用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三線治療。

  
  

晚期胃癌二線

• KEYNOTE-061研究，PD-L1陽性人群，胃癌二線，帕博利珠單抗對比紫杉醇，OS不獲益，失敗。

  
  

晚期胃癌一線

納武利尤單抗

• ATTRACTION-04研究中，納武利尤單抗聯(lián)合化療相比于化療，PFS獲益，而OS不獲益，是個(gè)失利的試驗(yàn)。
  

• CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療可顯著提高PD-L1陽性（PD-L1 CPS＞ 5人群為主要分析研究人群）患者的OS，并先后獲得歐洲、美國的批準(zhǔn)上市，也于 2021 年 8 月獲得NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于一線治療 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表達(dá)。

對于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之間的異同，整理如下：

圖3.?試驗(yàn)異同

O藥算是在ATTRACTION-04失利以后，又通過人群篩分和中心選擇，使得入組患者的免疫獲益人群比例增加，出組患者后續(xù)治療，特別是后續(xù)治療中采用免疫治療的患者比例大大降低。通過CheckMate-649研究，奠定了納武利尤單抗胃免之王的美譽(yù)。而帕博利珠單抗的進(jìn)展則要坎坷的多。

晚期胃癌一線

帕博利珠單抗

• KEYNOTE-062研究，PD-L1陽性人群，胃癌一線線，帕博利珠單抗單藥對比化療，非劣效結(jié)果。帕博利珠單抗聯(lián)合化療，對比化療，OS不獲益，整體是失敗的結(jié)果。

• 帕博利珠單抗加曲妥珠單抗和化療在Her2陽性胃癌人群中OS中顯示出明顯的益處，在美國被批準(zhǔn)作為Her2陽性胃癌患者的一線治療（KEYNOTE-811，上述圖片未展示）。

  
  

綜上，納武利尤單抗在胃癌領(lǐng)域，試驗(yàn)的布局還是穩(wěn)扎穩(wěn)打的。帕博利珠單抗，則是延續(xù)了大開大合的試驗(yàn)布局風(fēng)格。基于胃癌三線的KEYNOTE-059的另外兩個(gè)布局一線的隊(duì)列試驗(yàn)，前移到胃癌一線，卻出現(xiàn)了失敗的結(jié)果，還是比較尷尬的，單藥非劣效于化療，單藥聯(lián)合化療，PFS和OS都未顯示出優(yōu)效性的結(jié)果。好在在HER2陽性人群中，KEYNOTE-811研究有獲益。整體而言，胃癌免疫探索還是非常艱難的，去除化療，目前看是不可能的。

而另辟蹊徑的K藥，在HER2陽性胃癌領(lǐng)域，會帶來怎樣的影響呢？

——K藥對于HER2+胃癌治療的影響——

胃癌的整體Her2陽性率較低，但HER2的表達(dá)與胃癌預(yù)后相關(guān)，研究報(bào)道了HER2陰性的腸型胃癌患者生存結(jié)局最佳，而HER2陽性的彌漫型胃癌患者生存結(jié)局最差，所以說HER2聯(lián)合Lauren分型是胃癌獨(dú)立預(yù)后因子。

基于ToGa的III期結(jié)果，化療+曲妥珠單抗成為了 HER2 患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

一線抗HER2治療必然也存在進(jìn)展，及后續(xù)檢測依然會有HER2陽性的情況，此時(shí)，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗再聯(lián)合化療能否讓患者更獲益呢？

JACOB 研究就應(yīng)運(yùn)而生了：評估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療在 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌中的療效和安全性。

最終的結(jié)果是失敗的，即在現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)一線治療中加入帕妥珠單抗不能改善 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存。

后續(xù)的HER2陽性胃癌患者，拉帕替尼，T-DM1?等抗 HER2 藥物治療接連失敗，說明 HER2 驅(qū)動因素在乳腺癌和胃癌中可能不同。羅氏在乳腺癌領(lǐng)域的壟斷地位在胃癌領(lǐng)域未得到延續(xù)。曲妥珠單抗在晚期乳腺癌跨線治療中可以進(jìn)一步的獲益，但在HER2 陽性胃癌曲妥珠單抗，跨線治療仍有爭議，缺乏高級別循證學(xué)依據(jù)。

此時(shí)，如若HER2陽性胃癌患者的一線方案變?yōu)?strong>帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療，那二線及三線如何選擇，也是亟待解決的問題。

以此為契機(jī)，我們看看2022版CSCO胃癌指南有怎樣的更新吧。

——2022 CSCO胃癌指南更新要點(diǎn)——

首先一點(diǎn)最大的變化是根據(jù)胃癌Biomarker（HER2、dMMR/MSI-H、PD-L1）進(jìn)行治療方案推薦或限定。

MSI-H/dMMR

既往只是較為含糊地推薦MSI/dMMR狀態(tài)檢測，但新版指南明確推薦要求所有新診斷胃癌患者都常規(guī)進(jìn)行MSI/dMMR狀態(tài)的評估（Ⅰ級推薦，1B類證據(jù)）。主要是源于Checkmate649在2021年ESMO大會上的亞組人群分析。對于這一點(diǎn)更新，保留個(gè)人觀點(diǎn)，不再置喙。（有興趣的可以看下免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)Biomarker匯總（療效預(yù)測篇））

• 對于HER2陰性PD-L1聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（CPS）≥5，一線治療推薦增加XELOX聯(lián)合信迪利單抗，IA類證據(jù)和I級推薦。

• 新增HER2陽性胃癌人群一線免疫治療推薦，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+XELOX/PF方案IB類證據(jù)和III級推薦。
  

晚期胃癌二線更新中，雷莫西尤單抗今年將在國內(nèi)獲批上市，在晚期胃癌二線取得陽性結(jié)果的靶向藥物，只有雷莫西尤單抗，推薦自然是情理之中。

其次，值得注意的是，dMMR/MSI-H晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者二線治療選擇中有兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑均為我國自主研發(fā)藥物-恩沃利單抗（2A，I級推薦）、斯魯利單抗（注釋中描述）。以dMMR/MSI-H為Biomarker的泛癌種適應(yīng)癥的競爭加劇。

三線及后線免疫治療的更新主要是對備注的完善以及將撤回FDA適應(yīng)癥的PD-1單抗（帕博利珠單抗）從表格中刪除。其次，對于HER2陽性晚期轉(zhuǎn)移性胃癌三線及后線治療，表格和注釋中都分別新增了靶向HER2的ADC藥物（維迪西妥單抗）。此外，注釋形式增加了Claudin18.2 CAR-T方案。

——總結(jié)——

胃癌，這個(gè)Biomarker尚不統(tǒng)一。各國指南和共識都有差異的，又因?yàn)楦叨犬愘|(zhì)性和區(qū)域治療特點(diǎn)，在診斷和治療中，自然有很多值得探討的地方。隨著免疫和ADC藥物的進(jìn)展，雖然坎坷，卻已然改寫胃癌一線及后線的治療格局。期待未來有更多可及的方案在臨床上應(yīng)用。