2022年1月6日，《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表了一篇文章：來自賓夕法尼亞學(xué)的研究者在通過CAR-T靶向修復(fù)了受損纖維化的心肌細胞，使心臟恢復(fù)正常功能[1]。

雖然之前眾多研究均已表明CAR-T細胞能夠消除活化的心肌成纖維細胞，但與此同時，CAR-T細胞也會損傷到其余正常的成纖維細胞，可能會給患者帶來長期的健康帶來風(fēng)險。而此團隊研究者為了將CAR-T細胞用于心肌纖維化治療，同時減小安全風(fēng)險，開發(fā)了一種在體內(nèi)產(chǎn)生瞬時CAR-T細胞的方法，讓其僅在短時間發(fā)揮作用，從而盡可能避免影響其余正常細胞。

他們將mRNA封裝在氣泡狀的微型脂質(zhì)納米顆粒中，通過類似于mRNA疫苗的方式注射至小鼠體內(nèi)后，被封裝的mRNA分子被T細胞捕獲，使得T細胞獲得特異性靶向攻擊心肌成纖維細胞的能力。

如此精準(zhǔn)、快速的靶向治療，使得細胞療法在心臟疾病中的運用更加成熟、更上一層樓。

關(guān)于心臟病與心臟纖維化

根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的十大死因名單，心臟病是全球第一大死因。心臟纖維化存在于所有類型的心臟疾病中[2]。心臟出現(xiàn)損傷后，心肌細胞會出現(xiàn)死亡，引發(fā)炎癥和纖維化反應(yīng)，而纖維化會導(dǎo)致心臟組織僵硬、收縮功能障礙等，隨著病情不斷發(fā)展則可能會出現(xiàn)心力衰竭。由于心臟纖維化通常與心血管疾病有關(guān)，因此人們正致力于尋找抗纖維化治療方法。

免疫細胞治療心臟疾病

當(dāng)心臟出現(xiàn)損傷時，機體會通過各種過程做出反應(yīng)，來維持心臟的功能，而在這其中最為核心的便是炎癥以及免疫細胞信號。免疫系統(tǒng)會根據(jù)機體受傷情況，做出相應(yīng)的反應(yīng)，使得機體適應(yīng)這一變化[3]。免疫系統(tǒng)對正常心臟功能和對損傷的反應(yīng)有著很重要的作用，這已經(jīng)成為令人興奮的研究領(lǐng)域。

當(dāng)前，已在動物實驗中證實接受免疫T細胞治療的小鼠比未接受免疫T細胞治療的小鼠心臟纖維化程度要輕很多[1]。此外，還發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細胞活化蛋白是心臟發(fā)生纖維化的靶標(biāo)分子，而以該蛋白為靶標(biāo)的CAR-T細胞療法可以很好的改善小鼠心臟纖維化程度，其效果十分顯著。

雖然還未真正運用于臨床實驗中。但免疫系統(tǒng)對心臟損傷的反應(yīng)是不容忽視的，合理利用免疫細胞進行治療干預(yù)有望為心臟病提供新的治療途徑。

圖片來自[3]

干細胞治療心臟疾病

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷完善，當(dāng)前，全球有多個干細胞治療心臟疾病的臨床項目正在進行中，至今共有389項在clinicaltrials.gov 網(wǎng)站上注冊的干細胞治療心臟病的臨床研究項目。

在這些干細胞臨床研究中，許多都采用了間充質(zhì)干細胞，因其在體內(nèi)及體外均可以分化為心血管細胞，以及還可以對免疫系統(tǒng)起調(diào)控作用，降低了移植排斥的風(fēng)險，所以，在心臟疾病治療領(lǐng)域給人們帶來了巨大的希望。

弗洛雷亞等人進行了一項研究（TRIDENT 研究）[4]，將缺血性心肌病患者分為兩組，經(jīng)心內(nèi)膜注射同種異體人骨髓間充質(zhì)干細胞（根據(jù)注射細胞數(shù)量高低而劃分為高劑量組、低劑量組）。給藥 12 個月后，復(fù)查心臟相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞治療改善了兩組患者心臟功能，兩組瘢痕大小均減少，且在這期間未觀察到嚴重的治療相關(guān)不良事件。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了使用干細胞治療對于心臟疾病的重要性。

圖片來自[4]

細胞外泌體治療心臟疾病

無細胞療法，顧名思義，便是采取細胞的分泌物如外泌體等來對患者進行治療，而不是直接使用細胞進行治療。當(dāng)前眾多研究表明，間充質(zhì)干細胞治療心血管疾病主要通過旁分泌來發(fā)揮其功能。眾多動物實驗證實干細胞分泌的外泌體可改善小鼠的心血管情況。

研究人員[5]在ACS Nano上發(fā)表了一篇文章，表示已經(jīng)研發(fā)出一種微創(chuàng)的干細胞外泌體噴霧劑，可幫助修復(fù)心肌梗塞后的心臟，當(dāng)前，該噴霧劑已在大鼠模型中顯示出顯著療效。

但是，目前該方法仍處于動物實驗階段，距離步入臨床研究仍需一段時間。有專家預(yù)測，未來將有促血管生成作用的外泌體結(jié)合到生物相容的 3D 結(jié)構(gòu)（支架）中可能會為心臟再生的概念開辟新的視野[6]。

醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者的不斷探索，促進了心臟疾病治療領(lǐng)域的發(fā)展，堅持不懈的努力將會一層層撥開細胞治療以及無細胞治療的面紗，揭示其治療機制及作用，相信未來可期！

參考文獻：

[1]Rurik JG, Tombácz I, Yadegari A, Méndez Fernández PO, Shewale SV, Li L, Kimura T, Soliman OY, Papp TE, Tam YK, Mui BL, Albelda SM, Puré E, June CH, Aghajanian H, WeisSMan D, Parhiz H, Epstein JA. CAR T cells produced in vivo to treat caRDiac injury. Science. 2022 Jan 7;375(6576):91-96.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34990237/

[2] Winiewska J, Sadowska A, Wójtowicz A, Syszewska M, Szóstek-Mioduchowska A. Perspective on Stem Cell Therapy in Organ Fibrosis: Animal Models and Human Studies. Life (Basel). 2021 Oct 11;11(10):1068.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34685439/

[3] Rurik JG, Aghajanian H, Epstein JA. Immune Cells and Immunotherapy for CaRDiac Injury and Repair. Circ Res. 2021 May 28;128(11):1766-1779. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318005. Epub 2021 May 27.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34043424/

[4] Florea V, Rieger AC, DiFede DL, El-Khorazaty J, Natsumeda M, Banerjee MN, Tompkins BA, Khan A, Schulman IH, Landin AM, Mushtaq M, Golpanian S, Lowery MH, Byrnes JJ, Hendel RC, Cohen MG, Valasaki K, Pujol MV, Ghersin E, Miki R, Delgado C, Abuzeid F, Vidro-Casiano M, Saltzman RG, DaFonseca D, Caceres LV, Ramdas KN, Mendizabal A, Heldman AW, Mitrani RD, Hare JM. Dose Comparison Study of Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Patients With Ischemic CaRDiomyopathy (The TRIDENT Study). Circ Res. 2017 Nov 10;121(11):1279-1290.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28923793/

[5] Yao J, Huang K, Zhu D, Chen T, Jiang Y, Zhang J, Mi L, Xuan H, Hu S, Li J, Zhou Y, Cheng K. A Minimally Invasive Exosome Spray Repairs Heart after MyocaRDial Infarction. ACS Nano. 2021 Jun 21.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34152126/

[6] Ghodrat S, Hoseini SJ, Asadpour S, Nazarnezhad S, Alizadeh Eghtedar F, Kargozar S. Stem cell-based therapies for caRDiac diseases: The critical role of angiogenic exosomes. Biofactors. 2021 May;47(3):270-291

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33606893/