本系列文章是由晶云藥物重新整理主動發(fā)起的溝通交流去學(xué)習(xí)專欄，旨在與業(yè)界同行者分享及討論藥物晶型深入研究過程中中的解決與挑戰(zhàn)，期待……為晶型深入研究提供更多能有效的問題具體方案，加快藥物研發(fā)發(fā)展進(jìn)程。

其他內(nèi)容導(dǎo)覽

1.前言

2.藥物晶型研究的價值和意義

3.藥物晶型研究的整體思路

3.1深入研究其他內(nèi)容

3.2作出決策流程

3.3常見技巧

3.4表征技術(shù)方面

4.參考文獻(xiàn)

5.結(jié)語

1前言

新藥研發(fā)是一項(xiàng)很復(fù)雜且高風(fēng)險的該系統(tǒng)性工程，從藥物發(fā)現(xiàn)的更早期階段，積極開展臨床前研究、臨床實(shí)驗(yàn)直至最后藥物上市，任何兩個環(huán)節(jié)會出現(xiàn)的紕漏都要影響新藥能不能最后獲批。跟據(jù)德勤《2021醫(yī)藥創(chuàng)新突破付出率評價》目前仍然創(chuàng)新突破藥管線到上市前平均達(dá)整體成本約為20億美元。因而，其中包括任一兩個環(huán)節(jié)失敗率的提高，都對新藥其開發(fā)具有獨(dú)特積極地的價值和意義。晶型研究在小分子所新藥其開發(fā)中角色著至關(guān)重要的扮演，橫貫于研發(fā)的整體流程。怎樣為候選藥物分子所找尋到最適合開發(fā)的晶型，從而大大降低研發(fā)潛在風(fēng)險，提升其開發(fā)失敗率，加快穩(wěn)步推進(jìn)藥品上市，成為了晶型深入研究要解決的重要核心解決。

本文從晶型研究的主要原因價值和意義和基本上整體思路這兩方面通過梳理，去嘗試為此解決提供更多一種方案。

2藥物晶型研究的價值和意義

深入研究價值和意義

藥物晶型研究的最重要的性也可以從技術(shù)、專利和加強(qiáng)監(jiān)管三個層面體現(xiàn)出出。技術(shù)方面層面，晶型是最終決定藥品其質(zhì)量，確保療效和安全性，能夠?qū)崿F(xiàn)以及商業(yè)化生產(chǎn)的最重要的提供保障。專利層面，晶型專利構(gòu)成了新藥相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)護(hù)城河中的最關(guān)鍵兩個環(huán)節(jié)，原研保護(hù)好和仿制突破的主戰(zhàn)場。加強(qiáng)監(jiān)管層面，國外外藥監(jiān)機(jī)構(gòu)均對晶型研究制定了明確的的具體指導(dǎo)基本原則，更透徹歷史和地理解這些要求，來說助推藥品失敗上市是必不可少的

技術(shù)方面層面

小分子藥物的其開發(fā)也可以看做是始于藥物分子所，終于等到藥物產(chǎn)品中。這個過程中中，藥物的固態(tài)方式成為了聯(lián)接它橋梁”或是“紐帶”假如做一個類比，將藥物分子所比作修造一套房子的磚塊，那么說晶體就是堆砌有序的墻壁，而藥物產(chǎn)品中就是最后搭建成的其他房屋。從可開發(fā)性的角度來看，晶體是最常用的一種藥物固態(tài)方式。較為于另一常見的固態(tài)方式—無定形，晶體在整體結(jié)構(gòu)上的可確認(rèn)性更強(qiáng)，其與固態(tài)理化它的性質(zhì)之間具有獨(dú)特更為明確的的對應(yīng)之間的關(guān)系，因此在其質(zhì)量及工藝可控性上通常有更優(yōu)的整體表現(xiàn)。

小分子所藥物也可以行成相同不同類型的晶體整體結(jié)構(gòu)，一般稱之為晶型。按藥物分子所是否帶電荷，晶格中是否存在其他成份(如水分子、溶劑分子所、共晶配體分子、反離子等)和組分間的起到力類型(如范德華力、氫鍵、離子鍵等)也可以將藥物晶型區(qū)分為如下所示多種類型。

來說同個藥物分子所，其不同的晶型具有不同的整體結(jié)構(gòu)和能量特征，因此不具備相同的固態(tài)理化它的性質(zhì)(如溶解性、相對穩(wěn)定性、各種機(jī)械它的性質(zhì)等)制劑和工藝其開發(fā)中通常會具有不同的整體表現(xiàn)(如粉體學(xué)性質(zhì)、排雜能力、工藝可放大性等)這些外部因素都將影響藥物產(chǎn)品中能不能在生物借助度、能有效性和安全的性上能滿足以及使用其要求。

專利層面

創(chuàng)新突破藥的其開發(fā)，一方面需能滿足人們醫(yī)療消費(fèi)需求，另一方面則需為其開發(fā)者帶來相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)自身利益，以推動持續(xù)的創(chuàng)新突破，行成正向循壞。

作為藥物相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)好體系的建立的最重要的一環(huán)，晶型專利壁壘的逐步建立有助于延長至藥品專利保護(hù)好期，進(jìn)而能夠?qū)崿F(xiàn)其價值最大化。與化合物專利一樣，晶型專利屬于各種物質(zhì)的整體結(jié)構(gòu)專利，與其他不同類型的專利相比較，各種物質(zhì)整體結(jié)構(gòu)具有獨(dú)特特定的表征各種手段，因此能對其它的性質(zhì)通過很完全的獨(dú)立的準(zhǔn)確判斷，其規(guī)避的難度顯著增大。來說一個新藥化合物而言，一般會在提交申請兩個基礎(chǔ)化合物專利后提交申請晶型專利，來延長至原有藥物的專利保護(hù)好時間期限。刪選意外發(fā)現(xiàn)盡可能多多的晶型通過專利提交申請及保護(hù)，對仿造藥其開發(fā)行成專利壁壘，很大層度上降低其他潛在激烈的競爭者的危脅。

加強(qiáng)監(jiān)管層面

隨之近幾年來中國醫(yī)藥制度改革的不斷地進(jìn)一步深化，對藥物晶型研究的嚴(yán)格規(guī)范化和專業(yè)化已是小勢所趨。從加強(qiáng)監(jiān)管層面來看，ICHFDA 和NMPA 等均對晶型研究提出了有關(guān)其要求。去理解吃透這些其要求，來說能有效積極開展晶型深入研究并助推藥品失敗上市具有獨(dú)特最重要的價值和意義。上面是擷取一部分文件中對藥物晶型的深入研究其要求。

新藥研發(fā)過程中中晶型深入研究所涉及的其他內(nèi)容大體也可以分解成為如下所示五個方面：

1.晶型刪選與評價

跟據(jù)具體內(nèi)容消費(fèi)需求對具體目標(biāo)化合物通過多晶型、鹽型和共晶型的刪選；評估結(jié)果刪選最終結(jié)果并確認(rèn)用于其開發(fā)的候選晶型；跟據(jù)晶型刪選與評價的最終結(jié)果實(shí)行晶型專利保護(hù)。

2.固態(tài)表征與評價

信息綜合以及使用多種技術(shù)方面各種手段對晶型的理化它的性質(zhì)通過表征和評估，對晶型通過定性和定量分析，對制劑中的晶型進(jìn)行鑒定，進(jìn)行單晶培養(yǎng)出來等各種手段通過整體結(jié)構(gòu)思路解析。

3.結(jié)晶工藝其開發(fā)

其開發(fā)可再放大和轉(zhuǎn)移的工藝流程用于藥物提純、指定晶型制備、手性拆分和顆粒屬性以及控制等。

4.臨床前處方開發(fā)

其開發(fā)用于動物的試驗(yàn)的處方方式，如溶液、乳液、懸濁液、固體集中體等。

5.晶型的制劑可行性直接評價

所涉及完全溶解度與溶出度、粉體學(xué)性質(zhì)、物理化學(xué)相對穩(wěn)定性和原輔料相容性等評價。

3.2作出決策流程

以晶型深入研究為中心的藥物固態(tài)深入研究所涉內(nèi)容龐雜，且牽涉到諸多方面，具體內(nèi)容以何種流程來通過有關(guān)深入研究并無一定之規(guī)，需深入研究者根據(jù)開發(fā)的具體內(nèi)容具體目標(biāo)和化合物的基本特性來非常靈活地執(zhí)行。以下以尋找“劣勢晶型”為例，簡要地闡釋晶型研究工作的通常流程。

當(dāng)以游離態(tài)化合物作為初始時，可需要考慮如下所示兩種開發(fā)途徑：

其開發(fā)游離態(tài)

若游離態(tài)化合物的完全溶解度和生物借助度滿足要求，則也可以直接把其開發(fā)游離態(tài)晶型。先，進(jìn)行合理地的多晶型刪選具體策略盡可能多意外發(fā)現(xiàn)藥物的潛在晶型；對發(fā)現(xiàn)的晶型通過再重復(fù)制備和全面表征；跟據(jù)表征最終結(jié)果評估結(jié)果具體目標(biāo)晶型的有關(guān)它的性質(zhì)，如理化性質(zhì)、熱力學(xué)穩(wěn)定性、制劑可其開發(fā)性和其生產(chǎn)工藝可放大性等。信息綜合考量后確認(rèn)用于后續(xù)其開發(fā)的劣勢晶型。

其開發(fā)鹽/共晶形態(tài)

若游離態(tài)化合物的完全溶解度和生物借助度難以能滿足其要求，則也可以需要考慮對游離態(tài)化合物通過鹽型/共晶型刪選和評估，找尋到理化它的性質(zhì)利于其開發(fā)的鹽型/共晶型先入一步對其通過多晶型刪選和評估，最后確認(rèn)劣勢晶型。

3.3常見技巧

藥物晶型深入研究從方法學(xué)的角度來看更多地可歸屬于其他材料科學(xué)方法不屬于。其他材料科學(xué)方法中起到重要核心起到的外部因素是各種物質(zhì)整體結(jié)構(gòu)，來說一個確定的化合物，其固態(tài)結(jié)構(gòu)(如晶體結(jié)構(gòu))最終決定了固態(tài)它的性質(zhì)(如溶解性、相對穩(wěn)定性和機(jī)械性質(zhì))進(jìn)而最終決定了此種固態(tài)形式的具體內(nèi)容整體表現(xiàn)(如生物借助度、工藝可其開發(fā)性和制劑可開發(fā)性)從這個角度出發(fā)到達(dá)，晶型深入研究所需要完成的任務(wù)也可以簡單的簡單概括為，進(jìn)行“刪選”找尋到具體目標(biāo)化合物潛在固態(tài)整體結(jié)構(gòu)，進(jìn)行固態(tài)整體結(jié)構(gòu)“調(diào)控”其理化性質(zhì)，進(jìn)行固態(tài)理化它的性質(zhì)“影響”體內(nèi)體外整體表現(xiàn)，進(jìn)而做出“評估結(jié)果”借助迭代循環(huán)的形式最后確認(rèn)用于其開發(fā)的最優(yōu)固態(tài)形式。

非常規(guī)的晶型深入研究一般所涉及三種基本手段：尋晶型，識晶型和評晶型。

尋晶型

對原材料藥通過晶型刪選并利用XRPD等各種手段分辨出其中的新晶型；

識晶型

借助XRPD/TGA /DSC/NMR等組合各種手段對晶型進(jìn)行表征，專業(yè)鑒定出晶型所屬的不同類型(水合物/無水物/溶劑合物等)

評晶型

對有關(guān)晶型通過小規(guī)模再放大后(一般毫克到克級別)從溶解度、相對穩(wěn)定性、引濕性和粉體學(xué)它的性質(zhì)等角度對其進(jìn)行全面的深入研究和評估，并進(jìn)一步從工藝角度重點(diǎn)考察具體目標(biāo)晶型的可開發(fā)性，信息綜合評估結(jié)果后確認(rèn)用于后續(xù)其開發(fā)的最優(yōu)晶型。

晶型篩選是晶型研究中的一個關(guān)鍵步驟，其目的進(jìn)行合理地部分設(shè)計的刪選實(shí)驗(yàn)盡可能多地去發(fā)現(xiàn)藥物的新晶型。刪選實(shí)驗(yàn)也可以采用傳統(tǒng)精準(zhǔn)靈活的手動刪選，也也可以采用傳統(tǒng)高通量系統(tǒng)自動化機(jī)器篩選，亦或是二者相結(jié)合。另外，近幾年來快速發(fā)展的晶體整體結(jié)構(gòu)分析預(yù)測(CSP技術(shù)方面從計算方法層面上為晶型篩選提供了一種新的整體思路，與刪選實(shí)驗(yàn)各種手段相結(jié)合，或?qū)⒏鼮槿轿坏厝扛采w化學(xué)空間。

3.4表征技術(shù)方面

晶型的專業(yè)鑒定和評估結(jié)果離不開相應(yīng)的固態(tài)表征各種手段，相同的表征技術(shù)方面所基于的基本原理相同，因而所獲得的各種物質(zhì)相關(guān)信息也不相同，具體內(nèi)容以及使用過程中中需跟據(jù)表征的目的和化合物的特征非常靈活地通過可以選擇和組合。最常見的表征各種手段如下所示：

晶體學(xué)相關(guān)技術(shù)

代表：粉末X射線衍射(XRPD單晶X射線衍射(SCXRD微晶電子衍射(MicroED

其用途：晶型的辨別和晶體整體結(jié)構(gòu)思路解析

光譜類技術(shù)

代表：紅外(IR拉曼(Raman太赫茲(THz固體核磁(ssNMRX射線光電子能譜(XPS

其用途：其他輔助晶型鑒別，和晶體中局部結(jié)構(gòu)的表征

顯微類技術(shù)

代表：偏光顯微鏡(PLM電子顯微鏡(EM原子力顯微鏡(AFM

其用途：固體顆粒的形貌特征表征，也可其他輔助晶型鑒別

熱分析技術(shù)

代表：差示掃描量熱(DSC熱重分析(TGA 熱機(jī)械分析(TMA?

其用途：表征藥物固態(tài)的熱性質(zhì)，可其他輔助晶型鑒別

其他表征技術(shù)方面

粒度分布(PSD固體顆粒的粒徑分布表征

所有動態(tài)蒸汽吸附(DVS表征藥物固態(tài)對水分的吸附能力方面和在相同濕度壞境下的相對穩(wěn)定性

卡爾費(fèi)休水分測定(KF精確檢測樣品中的水份含量

比表層積測試(BET樣品的孔隙率