最近特么開(kāi)掛一樣的感覺(jué)，開(kāi)年之后就各種事情推在一起，壓的人喘不動(dòng)氣，現(xiàn)在基本上很多事都完美解決了，讓我輕松不少。連續(xù)出差得20天，已經(jīng)4天失眠，狀態(tài)挺差的，但總有讓我興奮的事情，又一次精準(zhǔn)預(yù)判。

我為何一直關(guān)注胰腺癌，因?yàn)闈撛诘呐R床尚未滿足且沒(méi)有免疫適應(yīng)癥批準(zhǔn)的實(shí)體瘤，胰腺癌首當(dāng)其中。但這個(gè)窗口期不會(huì)太長(zhǎng)，所以，胰腺癌一線的競(jìng)爭(zhēng)，將是接下來(lái)Biotech企業(yè)和MNC應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注的癌種，且通過(guò)前期眾多自己查閱到的相關(guān)資料 ，我覺(jué)得，claudin18.2在胰腺癌領(lǐng)域，潛在搭配的靶點(diǎn)，我心目中有我最合適的選擇。但鑒于防止引起誤導(dǎo)和不必要的麻煩，按下不表。昨天在上海，有很愉悅的一次拜訪溝通，天馬行空的暢談，收獲很多，也驗(yàn)證了我很多在胰腺癌領(lǐng)域的一些觀點(diǎn)，畢竟我的很多想法全是自己瞎猜的，缺少驗(yàn)證數(shù)據(jù)。但正如當(dāng)年我在讀書時(shí)暢想ADC的未來(lái)是PDC時(shí)，也沒(méi)想到現(xiàn)在真有PDC賽道。不扯太遠(yuǎn)了，先說(shuō)早上看到信達(dá)生物開(kāi)始布局CD3/Claudin18.2雙抗：

• 信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)估IBI389（CD3和Claudin18.2雙特異性抗體）單藥或聯(lián)合治療晚期惡性腫瘤受試者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效的開(kāi)放性、多中心、Ia/Ib期研究。這項(xiàng)研究已得到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)（2021LP01491）。

• 更讓我精準(zhǔn)預(yù)判的是分中心選擇，跟我心目中的一摸一樣。只是我是預(yù)期4家，他是3家。

那說(shuō)到更為核心的一點(diǎn)，CLDN18.2靶點(diǎn)丨抗體III期成功，ADC獲FDA兩項(xiàng)孤兒藥資格，胃癌肯定是會(huì)布局的，但胰腺癌，潛在的獲益和突破性，要遠(yuǎn)大于胃癌。

最后這個(gè)章節(jié)，我說(shuō)下隱憂，CD3/Claudin18.2雙抗，雖然具體結(jié)構(gòu)沒(méi)公布，但靶點(diǎn)選擇已經(jīng)很明確了，起到連接作用，一端通過(guò)CD3連接T細(xì)胞，一端通過(guò)Claudin18.2連接腫瘤細(xì)胞，Claudin18.2在特定癌種上高度表達(dá)，相對(duì)會(huì)減少CD3/Claudin18.2雙抗在體內(nèi)由于CD3靶點(diǎn)而導(dǎo)致的T細(xì)胞過(guò)度攻擊正常組織。但恰恰最大隱憂也源于此，信達(dá)已經(jīng)不容易了，我就不說(shuō)了，還是回顧我們的基礎(chǔ)研究資料吧。

——Claudin 18.2?靶點(diǎn)研發(fā)加速內(nèi)卷——

?Claudin 蛋白結(jié)構(gòu)

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點(diǎn)前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個(gè)成員，具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。其中，NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個(gè)胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性，從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。

有研究表明，Claudin蛋白表達(dá)的改變會(huì)導(dǎo)致緊密連接功能受損，影響信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細(xì)胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結(jié)合。然而, 癌細(xì)胞組織間隙的松散結(jié)構(gòu)卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個(gè)理想的新一代抗腫瘤治療靶點(diǎn)。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達(dá)譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達(dá)在分化的胃黏膜上皮細(xì)胞，但在胃干細(xì)胞區(qū)不表達(dá)。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽(yáng)性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽(yáng)性率可以達(dá)到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈，是有原因的。

2021年7月8日，專注于自免及腫瘤疾病領(lǐng)域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物，正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901，為為全球首個(gè)Claudin 18.2 ADC藥物，由康諾亞與樂(lè)普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項(xiàng)目信息：

資料來(lái)源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網(wǎng)

Her2在胃癌領(lǐng)域的成功探索，極大地促進(jìn)了ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展，相較于Trop2 ADC項(xiàng)目的接連失敗，基于已成藥靶點(diǎn)的探索，是價(jià)值回調(diào)后的穩(wěn)妥選擇。而胃癌患者的低Her2陽(yáng)性率，讓很多胃癌患者無(wú)緣Her2靶向藥物，亟待新靶點(diǎn)新藥物的惠及。Claudin 18.2靶點(diǎn)的高陽(yáng)性率及目前的臨床在研數(shù)據(jù)披露，令人振奮。

胰腺癌是一直關(guān)注并追蹤最新藥物研發(fā)進(jìn)展及臨床進(jìn)度的難治性癌種，在既往的公眾號(hào)文章中也就免疫聯(lián)合化療和/或放療的多種治療聯(lián)合方案進(jìn)行過(guò)整理。胰腺癌，本身具有免疫抑制微環(huán)境，且為強(qiáng)結(jié)締組織。導(dǎo)致相關(guān)藥物研究進(jìn)展一直處于緩慢狀態(tài)。而化療治療手段，能夠有效減少相關(guān)缺陷，成為治療的首選方案。而隨著免疫治療在其他實(shí)體瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展，在胰腺癌領(lǐng)域也有突破曙光，主要研究方向之一為相關(guān)免疫微環(huán)境的研究探索。本文就cell期刊上的一篇文獻(xiàn)及2023 ASCO GI大會(huì)上的一篇摘要進(jìn)行整理。

——胰腺癌流行病學(xué)——

胰腺癌亞洲發(fā)病率遠(yuǎn)高于全球的發(fā)病率，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，從2018年到2040年，胰腺癌的新發(fā)和死亡增長(zhǎng)比例將達(dá)到88.8%。2022年中國(guó)預(yù)計(jì)新發(fā)/死亡超12萬(wàn)人。發(fā)病率占整體腫瘤發(fā)病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是較為兇險(xiǎn)的癌種，有“癌王”之稱。

胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻礙了相關(guān)藥物的研究進(jìn)展。在免疫治療時(shí)代，如何有效針對(duì)免疫治療前后胰腺癌患者腫瘤微環(huán)境的變化進(jìn)行信息搜集，對(duì)于之后的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和OS的提升，至關(guān)重要。

成功的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）免疫治療需要優(yōu)化和維持一定數(shù)量的處于激活狀態(tài)的效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)治療前和治療后的PDAC樣本前瞻性地收集并應(yīng)用多組學(xué)分析，以探尋免疫治療敏感性和耐藥性機(jī)制。這些采集的標(biāo)本是在粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子分泌異基因PDAC疫苗（GVAX）±納武利尤單抗的新輔助臨床研究中收集的。

研究摘要

研究表明，GVAX誘導(dǎo)的三級(jí)淋巴聚集物成為響應(yīng)GVAX+納武利尤單抗的免疫調(diào)節(jié)位點(diǎn)。GVAX+納武利尤單抗治療后腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）的密度越高，總體生存率（OS）越低。表達(dá)CD137的T細(xì)胞增加與細(xì)胞毒性Tef特征相關(guān)，并與OS增加相關(guān)。批量體細(xì)胞和單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗改變CD4（+）T細(xì)胞趨化信號(hào)與CD11b（+）中性粒細(xì)胞脫顆粒相關(guān)，且CD137的CD8（+）T細(xì)胞表達(dá)是最佳T細(xì)胞活化的必需。這些發(fā)現(xiàn)為PDAC中PD-1調(diào)節(jié)的免疫途徑提供了見(jiàn)解，并且應(yīng)該為更有效的治療組合提供信息，包括TAN調(diào)節(jié)劑和T細(xì)胞激活劑。

免疫治療前后PDAC的多重免疫組化

GVAX或GVAX+nivolumab治療的PDAC中腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析

但本身該項(xiàng)研究也有諸多限制因素，總之，在手術(shù)可切除的PDAC患者的小隊(duì)列研究中，通過(guò)比較不同的免疫調(diào)節(jié)劑治療前后的多組學(xué)分析，可能是一種快速有效的識(shí)別免疫調(diào)節(jié)作用的方法，可以為大型臨床研究中進(jìn)行試驗(yàn)提供信息。

——胰腺癌中ADC生物標(biāo)記物的蛋白質(zhì)組分析——

研究背景

• 胰腺癌是一種高度致命的疾病，5年生存率為5-10%。

• 如果沒(méi)有有效的篩查，大多數(shù)患者（50-55%）在診斷時(shí)為轉(zhuǎn)移性疾病。

• 對(duì)于晚期胰腺癌患者，標(biāo)準(zhǔn)化療組合方案包括FOLFIRINOX和/或吉西他濱/nab紫杉醇，其總體生存期為7-11個(gè)月。

• 缺乏有效的治療方法凸顯了探索其他治療藥物的重要性。

• 研究者提出，定量治療相關(guān)的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的標(biāo)記物，可以改善個(gè)性化治療胰腺癌患者。

研究方法

• 對(duì)185例臨床胰腺癌患者的FFPE腫瘤組織進(jìn)行顯微解剖和溶解，以進(jìn)行基于質(zhì)譜的靶向蛋白質(zhì)組分析。同時(shí)從2-3節(jié)FFPE中量化ADC的生物標(biāo)志物。

  
  

• 這些生物標(biāo)志物包括抗體靶點(diǎn)，如EGFR、HER2、HER3、FRalpha、Trop2、TOPO1、TUBB3。

• 多重分析還量化了另外65種用于化療、免疫治療和靶向治療的臨床相關(guān)蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。

  
  

研究結(jié)果

• 在大多數(shù)樣品中觀察到EGFR的表達(dá)（88%），而在3%的樣品中僅過(guò)度表達(dá)（1000 amol/mg）。

• 半數(shù)患者（52%）HER2表達(dá)，5%的患者HER2過(guò)度表達(dá)（.750 amol/mg），而其余HER2蛋白表達(dá)范圍為300-750 amol/mg，這相當(dāng)于HER2的低表達(dá)。

• Trop2在大多數(shù)患者（91%）中表達(dá)，在最低和最高表達(dá)者之間呈25倍分布。

• 其他ADC生物標(biāo)志物包括HER3（55%，5x）、Axl（24%，12x）、間皮蛋白（65%，58x）、葉酸受體α（10%，17x）。

• 在抗體靶向陽(yáng)性亞群中TUBB3（77%，8x）和TOPO1（92%，8x）的表達(dá)可能表明對(duì)幾種已知有效載荷的抵抗或反應(yīng)。

研究結(jié)論：

• 目前尚無(wú)批準(zhǔn)的針對(duì)胰腺癌的ADC，但數(shù)項(xiàng)ADC臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

• 定量蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定抗體靶點(diǎn)以及用于各種經(jīng)批準(zhǔn)和研究的ADC治療的抗藥性或?qū)τ行лd荷的反應(yīng)的標(biāo)志物，這可能有助于ADC臨床試驗(yàn)中的患者分層。