春秋之際，很多人最難受的就是過敏性鼻炎，鼻子癢、眼睛癢、打噴嚏、流鼻涕，晚上睡不好覺，簡直太難受了。

過敏性鼻炎患者往往剛開始發(fā)病時會狂打噴嚏，一連串兒就是幾十個噴嚏，然后流清鼻涕、流眼淚，一包紙一會兒就能用完，有的嚴(yán)重的還會口腔頂部和眼睛都奇癢無比，恨不得把眼睛挖了，口腔頂部用刀刮一刮，一晚上都休息不好，特別影響工作和生活，真是誰病誰知道啊！

更讓人不可接受的是，目前的所有藥物治療都不能從根本上解決過敏反應(yīng)。

幸好我們有了新的治療工具——間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)具有神奇的免疫調(diào)控特性、組織修復(fù)能力和各種生物因子的分泌，因此醫(yī)學(xué)界認(rèn)為MSC是治療過敏性鼻炎的最有前途的策略之一，目前MSCs介導(dǎo)的過敏性鼻炎治療已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究階段。

接下來，我們對MSCs介導(dǎo)的過敏性鼻炎治療應(yīng)用研究進(jìn)行介紹。

01過敏性鼻炎的病理基礎(chǔ)

在病理學(xué)上，過敏性鼻炎與免疫球蛋白E (IgE)介導(dǎo)的針對環(huán)境過敏原的免疫反應(yīng)有關(guān)。

特應(yīng)性個體通過激活樹突細(xì)胞(DCs)和T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)對過敏原敏感。樹突狀細(xì)胞位于鼻粘膜表面，捕獲過敏原，并向引流淋巴結(jié)中的T細(xì)胞呈遞過敏原肽，從而引起Th2型過敏反應(yīng)，Th2相關(guān)細(xì)胞因子的釋放促進(jìn)了B細(xì)胞產(chǎn)生IgE。

過敏原與肥大細(xì)胞表面的過敏原特異性IgE結(jié)合，導(dǎo)致預(yù)先形成的介質(zhì)(如組胺等)快速釋放，從而引起各種癥狀，如打噴嚏、鼻癢和鼻漏。

02當(dāng)前治療策略

一般來說，目前過敏性鼻炎治療的方法包括預(yù)防過敏原或刺激物接觸、藥物治療、特異性免疫治療和手術(shù)。

然而，幾乎所有這些策略都是基于癥狀緩解的被動方法。

藥物治療包括肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素(GCSs)、白三烯受體拮抗劑和鼻減充血劑。

過敏性鼻炎藥物療法只能簡單地控制癥狀，不能逆轉(zhuǎn)免疫失衡的狀態(tài)。

很多患者都能從基于藥物治療的癥狀緩解中獲益。據(jù)報道，藥物治療中有三分之一的兒童和幾乎三分之二的成人過敏性鼻炎患者無法得到緩解。因此開發(fā)新的治療策略是必不可少的。

03MSC的免疫調(diào)節(jié)特性

眾所周知，MSCs可促進(jìn)過敏性鼻炎中Th2向Th1反應(yīng)的轉(zhuǎn)變，并且還可以調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的功能。

MSCs可以靶向淋巴細(xì)胞的幾個亞群，包括CD4+ Th細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)、自然殺傷(NK)細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和Tregs。

MSCs通過抑制T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的成熟，減少B細(xì)胞的活化和增殖，抑制NK細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性，以及通過可溶性因子或細(xì)胞-細(xì)胞接觸機(jī)制促進(jìn)Tregs的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天免疫系統(tǒng)。

MSCs改變免疫細(xì)胞表型和功能的能力很大程度上歸因于可溶性因子的產(chǎn)生。間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生并釋放各種可溶性因子，包括前列腺素E2 (PGE2) ，吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，白細(xì)胞介素(IL)-10]，一氧化氮(NO)，腫瘤壞死因子刺激基因6 (TSG-6) ，白細(xì)胞介素-6，白血病抑制因子(LIF)，人類白細(xì)胞抗原(HLA)-G5，以及白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(IL1RA)。

圖：MSCs介導(dǎo)的免疫抑制的可溶性因子示意圖。間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌各種可溶性因子發(fā)揮其免疫抑制作用。MSCs抑制T細(xì)胞的增殖和活化，抑制B細(xì)胞分化

韓等發(fā)現(xiàn)MSCs主要通過接觸依賴機(jī)制抑制T細(xì)胞的存活和增殖，并導(dǎo)致Tregs的擴(kuò)增。

類似地，F(xiàn)u等人發(fā)現(xiàn)來源于人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)的MSCs能夠通過誘導(dǎo)Tregs擴(kuò)增來調(diào)節(jié)T細(xì)胞表型向Th2抑制方向發(fā)展，這與細(xì)胞接觸和PGE2產(chǎn)生有關(guān)。

此外，Dorronsoro等人認(rèn)為，人MSCs通過TNF-α調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)α-介導(dǎo)的核因子κB(NF-κB)。

與對活化T細(xì)胞的抑制活性相反，MSCs促進(jìn)靜止?fàn)顟B(tài)T細(xì)胞的增殖和活化。

Fan等人報道iPSC-MSCs通過促進(jìn)靜息淋巴細(xì)胞的增殖、激活CD4+和CD8+ T細(xì)胞以及在沒有任何額外刺激的情況下上調(diào)Tregs來平衡偏向性Th1/Th2細(xì)胞因子水平。

進(jìn)一步的研究表明，細(xì)胞間的接觸可能是免疫調(diào)節(jié)的一種機(jī)制，而NF-κb可能是免疫調(diào)節(jié)的一種機(jī)制。κb被鑒定為在iPSC-MSCs對靜止T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用中起重要作用。

MSCs對活化T細(xì)胞有免疫抑制作用，但能促進(jìn)靜止T細(xì)胞的反應(yīng)，提示MSCs在疾病不同階段具有不同的免疫調(diào)節(jié)功能。

04不同來源MSC治療過敏性鼻炎的潛力

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞

據(jù)報道，在變應(yīng)性鼻炎的小鼠模型中，脂肪來源的MSC可以遷移到鼻粘膜，并通過將對過敏原的Th2免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)門h1來部分抑制嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。

Ebrahim等在卵清蛋白(OVA)誘導(dǎo)的過敏性鼻炎大鼠模型中，比較了脂肪來源的MSCs與白三烯受體拮抗劑孟魯司特的免疫調(diào)節(jié)作用。發(fā)現(xiàn)孟魯司特和間充質(zhì)干細(xì)胞都可以顯著減少過敏癥狀和相應(yīng)的OVA特異性IgE、IgG1、IgG2a和組胺，同時增加PGE2。此外，在鼻固有細(xì)胞因子如IL-4和TNF-α的誘導(dǎo)中觀察到顯著的抑制α和趨化因子，如C-C基序趨化因子配體11 (CCL11)和血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)。然而，TGF-β誘導(dǎo)在MSCs和孟魯司特組都上調(diào)，在MSCs治療組效果更顯著。

更有趣的是，脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療組對鼻粘膜結(jié)構(gòu)顯示出更多的修復(fù)作用。

扁桃體來源間充質(zhì)干細(xì)胞

人扁桃體來源的間充質(zhì)干細(xì)胞可有效減少變應(yīng)性鼻炎小鼠模型的過敏癥狀、Th2細(xì)胞因子和B細(xì)胞分泌的OVA特異性IgE。

此外，鼻粘膜中先天細(xì)胞因子(IL-25和IL-33)和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子mRNA的水平降低，表明這種機(jī)制有助于減少過敏性炎癥。

鼻粘膜來源間充質(zhì)干細(xì)胞

上海復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院的一項研究報道小鼠鼻粘膜來源的間充質(zhì)干細(xì)胞可通過尾靜脈注射進(jìn)入OVA致敏小鼠的鼻粘膜。

更重要的是，這些MSCs被證明是通過上調(diào)IgG2a和干擾素(IFN)來平衡Th1和Th2免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，并下調(diào)IgE、IgG1、IL-4、IL-5和IL-10。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院五官科的研究證明，在過敏性鼻炎小鼠模型中靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著減輕過敏癥狀，減少嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、OVA特異性IgE、Th2細(xì)胞因子譜(IL-4、IL-5和IL-13)和調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子(IL-10)。因此，Th1(IFN-α)的水平在MSCs治療后顯著增加。

在另一項研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)骨髓來源的MSCs在腹膜內(nèi)遞送后遷移至鼻和肺組織，并通過抑制過敏性鼻炎小鼠模型中的Th2免疫應(yīng)答而改善上氣道和下氣道的氣道重塑和氣道炎癥。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院膜生物學(xué)國家重點實驗室研究發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分泌相關(guān)細(xì)胞因子改善大鼠急性過敏性鼻炎。證據(jù)包括間充質(zhì)干細(xì)胞賦予的IL-4、TNF-α、血清中的IgE水平的減少，以及MSCs介導(dǎo)的組胺抑制和鼻粘膜中巨噬細(xì)胞的募集。

間充質(zhì)干細(xì)胞外囊泡

來源于間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡也具有與間充質(zhì)干細(xì)胞相似的免疫調(diào)節(jié)特性。EVs是雙層膜結(jié)構(gòu)，攜帶各種生物分子，如RNA和蛋白質(zhì)。

與全細(xì)胞療法相比，MSC-EVs具有免疫原性低、生物安全性高、便于保存等顯著優(yōu)勢。因此，MSC-EVs已被確定為新的和有前途的無細(xì)胞治療劑。方等證實MSC-EVs能夠通過遞送miR-146a-5p來預(yù)防過敏性氣道炎癥，這表明MSC-EVs可能是治療過敏性鼻炎的一種新策略。

以上證據(jù)為基于MSCs的過敏性鼻炎治療的潛在治療應(yīng)用帶來了光明的前景。

05總結(jié)

根據(jù)文獻(xiàn)搜索，中國在間充質(zhì)干細(xì)胞治療過敏性鼻炎的基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域均走在世界前列。

2021年，煙臺毓璜頂醫(yī)院申報的“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液治療中-重度持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎的臨床研究”通過國家衛(wèi)健委的備案，并在2022開始患者招募，該研究擬招募18例受試者，擬進(jìn)行高中低三個劑量的靜脈輸注治療（0.5×10^6細(xì)胞/公斤體重、1.0×10^6細(xì)胞/公斤體重、2.0×10^6細(xì)胞/公斤體重）（注冊號：NCT05151133）。

2022年，南京鼓樓醫(yī)院開展評價應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體滴鼻治療過敏性鼻炎安全性、有效性的單臂臨床研究。該研究的主要目的是運用鼻腔滴注MSCs-Exo干預(yù)治療經(jīng)常規(guī)抗過敏藥物治療無效或療效欠佳的AR患者，評估其安全性及有效性，次要目的是評價與比較受試者治療前后的生活質(zhì)量，評價與比較受試者治療前后的鼻腔功能，評價與比較受試者治療前后的免疫功能?（注冊號：ChiCTR2200063022?）。

隨著臨床研究的深入，我們相信間充質(zhì)干細(xì)胞治療過敏性鼻炎的光明時刻正在到來，眾多深受鼻炎困擾的患者不再深夜凝望繁星，而是看到救星出現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：Sun L, Sha J, Meng C, Zhu D. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Allergic Rhinitis.?Stem Cells Int. 2020;2020:2367524. Published 2020 Jun 10. doi:10.1155/2020/2367524

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