01?簡化力場開發(fā)：通過自動(dòng)區(qū)分增強(qiáng)分子模擬的能力

在分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬中使用自動(dòng)微分（AD）來加速生物分子力場（FF）的開發(fā)。傳統(tǒng)的力場開發(fā)涉及復(fù)雜的計(jì)算和導(dǎo)數(shù)計(jì)算，以便將模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。AD 通常用于數(shù)據(jù)科學(xué)，并得到 JAX 等工具的支持，可減輕手動(dòng)導(dǎo)數(shù)計(jì)算的負(fù)擔(dān)。

這樣就能利用徑向分布函數(shù)和折疊構(gòu)象等可觀測值敏捷構(gòu)建 FF。實(shí)例包括使用無水合能進(jìn)行 FF 擬合和參數(shù)化，以及創(chuàng)建端到端可微分 MD 模擬。AD 雖然效率高，但可能會(huì)因梯度相關(guān)問題而導(dǎo)致數(shù)值不穩(wěn)定。在深度學(xué)習(xí)中，遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)被用來解決這些問題，而在 MD 模擬和 FF 開發(fā)中應(yīng)用 AD 時(shí)，也需要考慮類似的問題。

02?利用數(shù)據(jù)科學(xué)方法管理的生物分子力場模型和不確定性

在生物分子力場（FF）開發(fā)過程中，由于采用了先進(jìn)的優(yōu)化技術(shù)，會(huì)出現(xiàn)多個(gè)參數(shù)集等效的情況。這種情況出現(xiàn)在與量子力學(xué)計(jì)算或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)擬合時(shí)，導(dǎo)致多個(gè)力場模型在再現(xiàn)所需的特性方面表現(xiàn)同樣出色。例如，貝葉斯參數(shù)學(xué)習(xí)方法為粗粒度蛋白質(zhì)疏水性尺度（HPS）模型生成了三個(gè)同樣有效的參數(shù)集。

利用蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn) M1-3 模型。實(shí)驗(yàn)（黑色）分子間 PRE 速率（SI 附錄，表 S3）與 M1（藍(lán)色）、M2（橙色）和 M3（綠色）模型對（A-C）FUS LCD 和（D 和 E）A2 LCD 使用最佳擬合相關(guān)時(shí)間 τc 計(jì)算的預(yù)測之間的比較。作為 τc 的函數(shù)。(H) 根據(jù) M1-3 模型的雙鏈模擬計(jì)算出的 FUS LCD（圓圈）和 A2 LCD（正方形）的第二病毒系數(shù) B22。誤差條是通過對 875 ns 的軌跡塊計(jì)算出的 40 個(gè) B22 值進(jìn)行 1,000 次引導(dǎo)估計(jì)得出的 SEM。(I) 根據(jù) M1-3 模型雙鏈模擬中蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用能量估算的結(jié)合態(tài)概率。(J) 根據(jù) M1-3 模型的雙鏈模擬計(jì)算出的 FUS LCD（圓形）和 A2 LCD（方形）的解離常數(shù) Kd。對于 pB 和 Kd，誤差帶為 10 次模擬重復(fù)的 SD。

機(jī)器學(xué)習(xí)模型（尤其是多層感知器（MLP））的參數(shù)空間廣闊，這進(jìn)一步促進(jìn)了多種合格 FF 模型的產(chǎn)生。認(rèn)識到這些 FF 模型的非確定性，有助于深入了解它們的應(yīng)用。貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和委員會(huì)模型（committee models）等數(shù)據(jù)科學(xué)工具為處理計(jì)算模型中的不確定性提供了一種方法。這與 FF 的開發(fā)尤其相關(guān)，可以為各種應(yīng)用估算不確定性。

Ceriotti 等人的研究引入了一個(gè)理論框架，用于估計(jì)從分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬中獲得的熱力學(xué)性質(zhì)的誤差，同時(shí)考慮到 FF 模型的不確定性。這種方法采用委員會(huì)模型，通過集合平均特性傳播不確定性，同時(shí)考慮每個(gè) MD 幀的不確定性。他們展示了用 MLP 增強(qiáng)經(jīng)典 FF 的好處，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了準(zhǔn)確性和泛化。這類似于機(jī)器學(xué)習(xí)中成熟的集合學(xué)習(xí)方法。

03?結(jié)論

過去十年間，數(shù)據(jù)科學(xué)，尤其是深度學(xué)習(xí)應(yīng)用，對人類生活產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。這些進(jìn)步促進(jìn)了用于訓(xùn)練和部署計(jì)算模型的各種技術(shù)的發(fā)展，這一變革對加強(qiáng)生物分子力場的開發(fā)具有重大意義。雖然進(jìn)展顯著，但在將這些技術(shù)擴(kuò)展到大型復(fù)雜生物分子系統(tǒng)方面仍然存在挑戰(zhàn)，這主要是由于需要對化學(xué)空間進(jìn)行有效采樣并建立長程相互作用模型。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)而正在進(jìn)行的努力包括主動(dòng)學(xué)習(xí)和使用大規(guī)模預(yù)訓(xùn)練模型等舉措。盡管如此，明確的解決方案仍在開發(fā)中。人們期待著即將出現(xiàn)準(zhǔn)確且可轉(zhuǎn)移的多層感知器（MLP）或結(jié)合了蛋白質(zhì)和核酸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NN）的混合模型。此外，除了本文回顧的方法外，其他數(shù)據(jù)科學(xué)技術(shù)也具有潛力。例如，持續(xù)學(xué)習(xí)可能會(huì)徹底改變力場可轉(zhuǎn)移性的評估。處理標(biāo)簽噪聲和不平衡數(shù)據(jù)集的策略可進(jìn)一步增強(qiáng)力場模型的穩(wěn)健優(yōu)化。此外，數(shù)據(jù)科學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)正在更廣泛的背景下重塑生物分子系統(tǒng)建模和模擬。它們有助于識別集體變量以增強(qiáng)采樣、生成構(gòu)象組合，甚至加速動(dòng)力學(xué)傳播等任務(wù)。這種集體影響凸顯了數(shù)據(jù)科學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)在生物分子系統(tǒng)領(lǐng)域的變革性作用。參考資料：Wang W, Axelrod S, Gómez-Bombarelli R. Differentiable molecular simulations for control and learning[J]. arXiv preprint arXiv:2003.00868, 2020.Ding Y, Yu K, Huang J. Data science techniques in biomolecular force field development[J]. Current Opinion in Structural Biology, 2023, 78: 102502.Tesei G, Schulze T K, Crehuet R, et al. Accurate model of liquid–liquid phase behavior of intrinsically disordered proteins from optimization of single-chain properties[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, 118(44): e2111696118.

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