為什么有些高原村落百歲老人云集，享有神秘的“長壽村”之名？為什么多年戍守高原的士兵健康和衰老風(fēng)險(xiǎn)更低？

歡迎來到本期《走進(jìn)衰老》！

今日，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的Vamsi K. Mootha教授團(tuán)隊(duì)在生物學(xué)一區(qū)期刊《PLOS BIOLOGY》上發(fā)表文章，揭示了促進(jìn)高原長壽的神秘力量——缺氧，并展示了其延壽50%的驚人效果[1]。

在本次研究中，研究者們從低氧的角度出發(fā)，驚奇地發(fā)現(xiàn)，氧氣限制不僅真的能造就長壽，還能附送許多“健康贈(zèng)品”。

他們選取了一種衰老加速的小鼠作為研究對象，它們出生4周后斷奶，但是第5周就開始會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)缺陷等衰老表現(xiàn)，于是研究者們精準(zhǔn)趕在4周節(jié)點(diǎn)開啟氧氣限制干預(yù)。

正常空氣中含有21%的氧氣，而實(shí)驗(yàn)小鼠能獲取的空氣中僅包含11%的氧氣（相當(dāng)于珠穆朗瑪峰大本營）。但這種氧氣限制對速衰小鼠來說，不僅不是雪上加霜，反而是雪中送炭。

缺氧干預(yù)下，小鼠的中位壽命從15.7周增長至23.6周，漲幅超50%；最大壽命也從25.6周增長至31.4周。

從缺氧介入開始，它們的壽命就得到了全線延長，且不存在明顯的性別差異，無論是雄性還是雌性小鼠壽命都顯著延長，不愧是挽救“鼠”于水火的強(qiáng)效抗衰方法。

圖注：氧氣限制促進(jìn)小鼠壽命的大幅增加

除此之外，研究者們還發(fā)現(xiàn)在氧氣限制干預(yù)下，速衰小鼠在衰老過程中表現(xiàn)出的虛弱情況得到了極大的改善，運(yùn)動(dòng)能力也大幅提升，神經(jīng)功能的減退得到緩解。

圖注：氧氣限制帶來的其他健康影響，灰白點(diǎn)為非速衰鼠常氧，灰黑點(diǎn)為非速衰鼠低氧，粉色為速衰鼠常氧，紅色點(diǎn)為速衰鼠低氧

僅了解現(xiàn)象當(dāng)然是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，為了更好的把握氧氣限制帶來的長壽力量，研究者們還仔細(xì)探索了低氧延壽背后的作用原理，并找到了一些可能的方向。

因?yàn)橹暗难芯坎⒉荒芙o氧氣限制延壽的機(jī)制判斷提供明確的方向，于是研究者們從常見的衰老機(jī)制或低氧抗衰具體表現(xiàn)入手展開探索：DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯（細(xì)胞衰老的經(jīng)典標(biāo)志）、小腦慢性炎癥和線粒體穩(wěn)態(tài)。

接受治療小鼠的身上，這些衰老相關(guān)標(biāo)識(shí)的確是表現(xiàn)出了遠(yuǎn)超普通對照小鼠的表達(dá)水平，但遺憾的是，只有細(xì)胞周期阻滯情況在低氧環(huán)境下有些許緩解，而所有的 “候選機(jī)制”在常氧和低氧之間都沒能產(chǎn)生顯著性差異。也就是說，實(shí)現(xiàn)氧氣限制抗衰延壽的，可能另有其“理”。

圖注：點(diǎn)越離散代表差異越大，該圖反映的是小腦慢性炎癥水平，可見速衰鼠和正常鼠之間存在顯著差異，而氧氣限制不會(huì)造成顯著差異

在上述四種衰老途徑中遭遇了滑鐵盧，研究者們還是根據(jù)過往研究提出了一些可能的低氧抗衰延壽機(jī)制：

例如，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）通路的激活。缺氧誘導(dǎo)因子是在維持細(xì)胞氧穩(wěn)態(tài)過程中的核心轉(zhuǎn)錄因子，早在之前的研究中，就有研究者發(fā)現(xiàn)，HIF通路在與衰老相關(guān)的病理學(xué)中起著重要作用，特別是調(diào)節(jié)與心血管老化相關(guān)的細(xì)胞衰老[2]。

圖注：缺氧誘導(dǎo)因子和衰老及衰老相關(guān)疾病之間的部分關(guān)系

雖然缺氧誘導(dǎo)因子的激活聽上去就和氧氣限制干預(yù)方法有密不可分的關(guān)系，但它也無法含括低氧抗衰的全部機(jī)制。研究者們還發(fā)現(xiàn)，缺氧應(yīng)激的減少以及中斷神經(jīng)退行性變和神經(jīng)炎癥的惡性循環(huán)等，也有可能在發(fā)揮著不可替代的作用。

看到這里，可能很多小伙伴想問了，之前不是有很多研究都在說，高壓氧才是能抗衰延壽的那個(gè)嗎？為啥低氧也能呢？

多點(diǎn)也可以，少點(diǎn)也可以，偏偏正常的不行？擱這兒卡bug？

圖注：數(shù)據(jù)庫里鋪天蓋地的高壓氧抗衰研究成果

要解決“高氧好還是低氧好”的問題，或許我們首先需要明確的是，氧氣在衰老的過程中究竟發(fā)揮著什么作用。

一方面，大部分生命活動(dòng)都離不開氧氣的支持，氧氣在組織穩(wěn)態(tài)和機(jī)體生存中起著不可或缺的作用；但另一方面，氧氣也是活性氧（ROS）的來源，是衰老過程的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[3]。這本身具有矛盾性，有雙面作用。

而與之相對應(yīng)的就是，含氧量高低和氧化損傷、壽命之間并不是簡單的線性關(guān)系。極高和極低的氧氣水平都會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加和壽命縮短，但適當(dāng)?shù)难鯕馑降脑黾踊驕p少能增加對抗氧化應(yīng)激的能力[4-5]，從而延長壽命[3]。

圖注：氧氣水平和壽命之間的微妙關(guān)系

且拋開抗衰老不談，無論是高壓氧還是氧氣限制，都已經(jīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。比如，高壓氧可用于促進(jìn)血管生成、減輕炎癥等；而應(yīng)用氧氣限制可以增強(qiáng)器官或全身對嚴(yán)重缺氧損傷的恢復(fù)力等。

低氧和高氧的研究領(lǐng)域正在迅速擴(kuò)大，新的應(yīng)用也層出不窮，除了抗衰延壽，情緒障礙、代謝疾病等疾病治療中，也都能看到高氧和低氧并存的“神奇現(xiàn)象”[6]。

不管是高氧還是低氧，能抗衰的就是“好氧”！在對低氧或高氧的抗衰應(yīng)用中，為了更安全有效的體驗(yàn)，還需要更多的相關(guān)研究：

氧濃度改變的強(qiáng)度？氧濃度改變持續(xù)時(shí)間和頻率的影響？不同個(gè)體對此類干預(yù)的適應(yīng)性以及可能的不良反應(yīng)[6]？問題太多啦，不管是低氧還是高氧，都還得“路漫漫其修遠(yuǎn)兮”！

不過，所有有潛力的抗衰干預(yù)方法，咱派派的會(huì)員都得有！派派6月即將開張的抗衰老中心里，將配備各種抗衰老設(shè)備，其中就有高低氧設(shè)備！屆時(shí)，一種設(shè)備兩種體驗(yàn)，必將滿足大家對氧氣抗衰的一切期待。

圖注：時(shí)光派6月即將開張的抗衰老中心一覽

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1] Rogers RS, Wang H, Durham TJ, Stefely JA, Owiti NA, Markhard AL, et al. (2023) Hypoxia

extends lifespan and neurological function in a mouse model of aging. PLoS Biol 21(5): e3002117. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002117

[2] Alique, M., Sánchez-López, E., Bodega, G., Giannarelli, C., Carracedo, J., & Ramírez, R. (2020). Hypoxia-Inducible Factor-1α: The Master Regulator of Endothelial Cell Senescence in Vascular Aging. Cells, 9(1), 195. https://doi.org/10.3390/cells9010195

[3] Fu, Q., Duan, R., Sun, Y., & Li, Q. (2022). Hyperbaric oxygen therapy for healthy aging: From mechanisms to therapeutics. Redox biology, 53, 102352. https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102352

[4] Schottlender, N., Gottfried, I., & Ashery, U. (2021). Hyperbaric Oxygen Treatment: Effects on Mitochondrial Function and Oxidative Stress. Biomolecules, 11(12), 1827. https://doi.org/10.3390/biom11121827

[5] van Vliet, T., Casciaro, F., & Demaria, M. (2021). To breathe or not to breathe: Understanding how oxygen sensing contributes to age-related phenotypes. Ageing research reviews, 67, 101267. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101267

[6] Burtscher, J., Mallet, R. T., Pialoux, V., Millet, G. P., & Burtscher, M. (2022). Adaptive Responses to Hypoxia and/or Hyperoxia in Humans. Antioxidants & redox signaling, 37(13-15), 887–912. https://doi.org/10.1089/ars.2021.0280