確診肺癌之后，首先要做的就是確認具體的病理類型。不同病理類型的肺癌治療和預后差別很大。

肺癌分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中，非小細胞肺癌占了超過八成，包括腺癌、鱗癌和大細胞癌等。小細胞肺癌患者數量較少，但相比非小細胞肺癌，其進展迅速，治療手段有限，生存期短，即使在靶向、免疫治療興起的今天也算得上是個“噩夢”。

確診患上非小細胞肺癌的患者或許會暗自僥幸，特別是服用靶向藥的患者，雖然不幸患上癌癥，但萬幸是相對較好的病理類型。

然而，你可知道，非小細胞肺癌和小細胞肺癌的界限并沒有那么絕對，甚至，在服用靶向藥的患者中，非小細胞肺癌也可能轉化成小細胞肺癌！

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轉化是如何發(fā)生的？

近年來，非小細胞肺癌的治療以EGFR抑制劑靶向治療為主，卻始終繞不開耐藥問題！幾乎所有接受EGFR靶向藥治療的患者最終都不可避免地發(fā)生耐藥，其中耐藥的機制多種多樣，大部分是發(fā)生了其他基因突變。

然而，存在大約5%-14%的患者，他們在耐藥之后卻檢測不出耐藥突變，在苦苦尋找原因后發(fā)現，原來是病理形態(tài)由非小細胞肺癌轉化成了小細胞肺癌！

雖然轉化后的腫瘤組織大多仍然帶有EGFR基因突變，但EGFR基因卻不再主導蛋白質的產生，因而作用于蛋白質的靶向藥就失去作用了。

為什么靶向治療耐藥后會發(fā)生亞型的轉變呢？目前還沒有準確的說法。

• 有人認為，在原發(fā)腺癌中混雜少量小細胞肺癌成分，在經過多次治療和疾病發(fā)展過程中，小細胞肺癌轉化成了優(yōu)勢克?。?/p>

• 也有人認為可能是小細胞肺癌和腺癌來源于共同攜帶EGFR突變的多能干細胞，或至少部分小細胞肺癌來源于攜帶EGFR突變和甲狀腺轉錄因子-1陽性的腺癌。

筆者認為，小細胞肺癌進展迅速、生存期短，中位生存期在半年左右；而后續(xù)的研究表明發(fā)生小細胞肺癌轉化的中位時間為17.8個月。

從時間上考慮，個人更傾向于病理類型的轉化！當然，這需要更深入的研究來明確。

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確診1年半后發(fā)生轉化，預后較差

Nicolas Marcoux在JCO上發(fā)表的一項回顧性研究顯示，大約3%~10%的EGFR突變型NSCLC會轉化為小細胞肺癌。

該研究回顧性分析了67名帶有EGFR突變的小細胞肺癌患者。其中58名患者在肺癌初始診斷時患有非小細胞肺癌，小細胞肺癌轉化前接受過一種或多種EGFR靶向治療；其余9例為新發(fā)小細胞肺癌或混合組織學類型。

研究結果顯示：

• 小細胞肺癌轉化的中位時間為17.8個月(95% CI：14.3~26.2)；

• 肺癌診斷后的中位總生存期為31.5個月，而小細胞肺癌轉化后的中位總生存期僅為10.9個月。

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轉化后患者對化療（鉑-依托泊苷和紫杉烷類藥物）有高反應率，但17例接受免疫治療的患者無治療反應。

此外，目前報道的發(fā)生小細胞肺癌轉化的患者大部分為不吸煙的女性，且該類患者發(fā)生小細胞肺癌轉化的時間更晚。

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這類患者尤其需要注意！

雖然非小細胞肺癌靶向治療后轉化為小細胞肺癌很少見，但是對于靶向藥物耐藥后新增大的、新出現的病灶，有必要進行二次穿刺病理活檢，看看是否轉化為小細胞肺癌。

Lee等研究發(fā)現，RB1和TP53同時突變的肺腺癌患者有42.8倍更高的可能性在治療過程中發(fā)生病理轉化為小細胞肺癌。

Lee研究了21名EGFR突變、經治療后轉化為小細胞癌的晚期肺腺癌病人，并對其中4名患者不同時期的不同病灶進行基因檢測。

研究發(fā)現小細胞和腺癌細胞的基因分化早在初次靶向藥治療之前就發(fā)生了；這些患者在仍為腺癌時期就同時存在RB1和TP53基因的完全失活。

RB1和TP53的同時失活在肺腺癌發(fā)生的概率為5%，與靶向治療后轉小細胞肺癌的概率類似。

研究人員進而對210份肺癌組織的RB和TP53失效情況進行對比。在17名發(fā)生轉化和58名沒有轉化的病人中，在初始腺癌狀態(tài)下這兩個基因同時失活的人數分別為14和2。除了這兩個基因失活外，轉小細胞和未轉小細胞對比組沒有明顯區(qū)別。

因此，同時帶有EGFR、TP53、RB1三種突變的患者相比于其他EGFR突變患者更容易在治療中出現小細胞肺癌轉化，在治療過程中發(fā)生耐藥時需高度懷疑小細胞肺癌轉化。

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轉化為小細胞肺癌后如何治療？

對于非小細胞肺癌經過EGFR靶向藥治療耐藥轉化為小細胞肺癌的患者，目前大多根據患者自身情況進行個體化治療。

雖然轉化后的腫瘤組織大多仍然帶有EGFR基因突變，但EGFR基因不再主導蛋白質的產生，因而作用于蛋白的靶向藥失去效力。

• 對于廣泛期SCLC的標準治療，一線治療主要以含鉑雙藥化療為主。主要為依托泊苷+順鉑/卡鉑、伊立替康+順鉑/卡鉑；

• 二線治療為拓撲替康；

• 另外也可選擇靶向治療和免疫治療。2019年3月18日，美國FDA批準阿替利珠單抗與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細胞肺癌患者的一線治療。

結語

盡管非小細胞肺癌轉化為小細胞肺癌的發(fā)生率很低，但是，誰能保證不會發(fā)生呢？

因此對于轉小細胞肺癌的高危人群，需要更頻繁的監(jiān)測，在進展的初期就應及時重取組織做病理。

當治療過程中出現困難，多次換藥效果都不好的時候，就需要及時穿刺活檢，看是否有非小細胞肺癌轉化為小細胞肺癌的情況，以便及時調整治療方案。

參考文獻

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