2022年對生物制藥行業(yè)來說是像是坐過山車，因為它面臨著全行業(yè)的放緩和晚期臨床試驗的失敗，以及眾多創(chuàng)新產品的突破和監(jiān)管批準。2022年，新冠肺炎持續(xù)破壞臨床試驗的幾乎所有方面，即從患者招募到供應鏈。但盡管如此，2023年有望帶來不同醫(yī)學分支領域的許多新數(shù)據(jù)（表1）。

表1. 2023年需要重點關注的臨床試驗

本文記錄了11位頂尖專家，就其未來一年內參與的頂級臨床試驗進行評價。

一種治療帕金森病的糖尿病藥物

• Roger Albin：對于純粹的科學問題和臨床實踐問題，艾塞那肽（exenatide）治療帕金森病三期臨床試驗是一項非常有吸引力的試驗。艾塞那肽最大的優(yōu)勢在于其本身是一種在老年患者人群中得到廣泛應用的藥物的重新應用。如果最終能夠有一個積極的結果，這是一個可以真正應用于臨床實踐的非常實用的方法。

• 該藥物在前期探索中具有合理的臨床前數(shù)據(jù)和一些有希望信號的II期臨床數(shù)據(jù)。而在帕金森氏癥領域，尚未有一個動物模型能夠提供真正的預測有效性，因此，艾塞那肽就極為可能是最好的選擇。

• 正在積極探尋明確的結果，無論是積極的還是消極的，對于帕金森氏癥的藥物研發(fā)，同樣重要。

羅杰·阿爾賓（Roger Albin），密歇根大學醫(yī)學院神經學系神經學教授和運動障礙診所的聯(lián)合主任。

卵巢癌ADC

• 羅伯特·L·科爾曼：2023年，預計我所在領域最緊迫和最重要的即將到來的試驗結果是來自ImmunoGen的mirvetuximab soravtan-sine（一款實驗性ADC藥物）。這項研究于2022年11月14日獲得了FDA的加速批準，其依據(jù)是一項單臂試驗的結果，該試驗招募了106名鉑耐藥卵巢癌患者，這些患者的腫瘤具有葉酸受體-α的高表達，并曾接受過多達三種先前的治療方案，其中至少一種包括貝伐珠單抗（Avastin）。

• 在加速批準的情況下，贊助商可以在FDA同意的適應癥下銷售他們的藥物——即復發(fā)的鉑耐藥卵巢癌患者。為了使藥物從加速批準轉為常規(guī)批準，需要進行確認試驗，以確認mirvetuximab soravtan-sine的總體安全性和有效性。在這種情況下，預計2023年初將有3期mIrASOl試驗的初步結果。

• 該藥物是抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）；ADC藥物已經被用于治療幾種實體瘤和血液腫瘤，但這是首次用于卵巢癌領域。它將與伴隨診斷的測試保持相一致性，該伴隨診斷測試反映了臨床試驗中規(guī)定的腫瘤相關表達水平。

• 我們預計約三分之一的復發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者葉酸受體-α高表達。ADC領域正在快速擴張，2022年4月，trastuzumab emtansine（T-DM1）獲批用于乳腺癌，但自從卵巢癌領域一種新的細胞毒性藥物被批準以后，這已經過去了很長一段時間。在婦科腫瘤領域，這是 Tisotumab vedotin（2021年9月）用于治療復發(fā)性宮頸癌患者之后，第二個獲得批準的ADC藥物。

• 現(xiàn)在我們在卵巢癌領域正在開發(fā)mirvetuximab soravtan-sine這款ADC產品。此外，其他幾個ADC也正在開發(fā)中，如果成功獲得批準，將在諸多疾病領域進行聯(lián)合應用探索打下堅實基礎。

羅伯特·L·科爾曼，美國腫瘤學研究所的首席科學官。

CRISPR–Cas9治療肌營養(yǎng)不良癥（MD）

• Simone Spuler: 肌肉干細胞是唯一能夠再生肌肉的細胞。在患有遺傳性肌營養(yǎng)不良癥的患者中，這些肌肉干細胞攜帶基因突變，但這些突變現(xiàn)在可以通過CRISPR–Cas9和其他工具進行糾正。糾正肌肉干細胞意味著肌肉可以重建，這在以前的這些肌營養(yǎng)不良癥患者中是不可能的。

• 肌營養(yǎng)不良癥是一類包含大約50種不同類型的疾病，將導致年輕人和兒童喪失行走能力，或呼吸能力，讓他們常年需要坐輪椅。

• 我們正在研究能夠重建的矯正肌肉干細胞，并在名為bASKet的試驗中對此進行研究測試。在bASKet試驗中，有兩個主要問題。第一個是關于安全性的。我們希望患者不會發(fā)生任何使病情惡化的事情，例如編碼腫瘤抑制因子的基因的激活。我們進行了各種臨床前安全性測試，以排除這種可能性。

• 這些肌肉干細胞將產生新的蛋白質，其可能尚未被患者的免疫系統(tǒng)識別到，所以它可以攻擊這種外來蛋白。

• 我們將以自體方式將修復后的細胞注射到患者體內，幾個月后再進行檢查，看看是否有新的肌肉生成。正在探尋的第二個問題是臨床改善效果。這是監(jiān)管機構要求我們做的事情。我們希望在2023年6月和7月開始治療患者后的幾個月內獲得第一批數(shù)據(jù)。

Simone Spuler主導肌肉學臨床試驗和臨床肌肉疾病的肌肉學研究小組，并在德國柏林Max Delbrück中心和Charité-Universit?tsmedizin成立的聯(lián)合機構的肌肉門診進行。

接種疫苗者的宮頸癌篩查

• Karen Canfall：15年前首次推出的針對人類乳頭狀瘤病毒（HPV）的預防性疫苗，可以保護女性免受宮頸癌的侵害，現(xiàn)在大多數(shù)高收入國家的年輕女孩都可以接種。

• 隨著時間的推移，更多在年輕時接受HPV疫苗的女性有資格接受宮頸癌篩查，而在已經接種疫苗的人群中尋找最有效的篩查方法是非常重要的。這項試驗很重要，因為它是國際上第一項在大量接種HPV疫苗的人群中進行初級HPV篩查的隨機對照試驗。

• COMPASS試驗還評估了二代HPV檢測平臺和分診檢測技術，有望提高HPV檢測的總體性能。

Karen Canfall，澳大利亞癌癥委員會癌癥篩查和免疫委員會主席。

用于減肥的地中海飲食

• Jordi Salas Salvadó：從未有研究表明，使用低能量的健康飲食和運動進行減肥和維持可以降低超重或肥胖人群患心血管疾病的風險。

• 在美國糖尿病患者人群中進行的Look AHEAD試驗，在近十年的隨訪中，盡管在長期減肥的干預措施之間存在顯著差異，但由于缺乏降低心血管事件風險和死亡率的有效性而停止。

• 我們假設，以減肥為目標并以傳統(tǒng)地中海飲食為基礎的強化生活方式干預計劃是實現(xiàn)超重和肥胖患者減肥的可持續(xù)長期方法，并且所實現(xiàn)的生活方式改變將對心血管發(fā)病率和死亡率產生有益影響。

Jordi Salas Salvadó，西班牙Rovira i Virgili大學的杰出營養(yǎng)學教授。

昏睡病的安全治療

• 奧拉夫·瓦爾韋德：2023年，我們將獲得一種突破性、全口服、安全性的藥物臨床試驗測試的完整結果，該藥物用于治療由布氏羅氏錐蟲引起的昏睡病。

• 這種被忽視的寄生蟲病也被稱為人類非洲錐蟲病，由哲蠅叮咬傳播，導致嚴重的神經精神障礙。它在非洲東部和南部流行，進化很快，如果不治療，可能在數(shù)周至數(shù)月內死亡。幾十年來，該疾病流行國家的醫(yī)生不得不使用美拉胂醇來治療昏睡病，這是一種砷衍生物，其毒性使得高達5%的患者死亡。

• 我們的研究團隊開始開發(fā)一系列改進的藥物，并在2018年注冊了非辛達唑，這是一種安全有效的用于治療由岡比亞布氏桿菌引起的相關疾病的首款口服藥物。

• 這項臨床試驗正在評估非辛達唑與現(xiàn)有藥物美拉胂醇和蘇拉明的療效進行比較，以評估非辛達唑對布氏桿菌引起的昏睡病的療效。全部結果將于2023年提交給歐洲藥品管理局，我們預計將獲得有利的結果。

奧拉夫·瓦爾韋德（Olaf Valverde），人類非洲錐蟲病團隊的臨床項目負責人。

循環(huán)腫瘤細胞

• Nicola Aceto：我的實驗室對腫瘤轉移感興趣。90%以上的癌癥患者在發(fā)生轉移時死亡。這是一個尚未解決的大問題。

• 我們最近發(fā)現(xiàn)，轉移主要是由循環(huán)腫瘤細胞簇（CTC）驅動的，循環(huán)腫瘤細胞是腫瘤細胞的多細胞集合體，從現(xiàn)有腫瘤中分離出來，在血液中循環(huán)，然后轉移。這一發(fā)現(xiàn)也挑戰(zhàn)了轉移領域的傳統(tǒng)認知，即轉移是一次發(fā)生在一個細胞。

• 隨著新技術的出現(xiàn)，我們終于可以研究患者和動物模型的血液樣本，這使我們能夠識別CTC集群。

• 我們還發(fā)現(xiàn)，有一些藥物，如地高辛，能夠分離這些細胞并溶解細胞集群，從而在臨床前模型中有效阻斷腫瘤轉移。

• 為了驗證作用機制，我們進行了小型的I期試驗探索，即搜集晚期轉移性乳腺癌患者的血液樣本，當我們發(fā)現(xiàn)CTC簇時，我們給患者服用藥物長達3周，在此期間，我們測量CTC簇的豐度和特征。

• 地高辛是一種用于治療心臟病的知名藥物，但它也具備這種減緩轉移的作用。如果試驗成功，我們預計將產生改進的簇解離分子，能夠實現(xiàn)簇的完全溶解，并專門設計用于治療癌癥。這是下一個令人期待的目標：實現(xiàn)一種旨在阻止癌癥傳播的新型癌癥治療模式。

Nicola Aceto，蘇黎世ETH的分子腫瘤學副教授。

Lecanemab治療阿爾茨海默病

• Allan Levey：2023年，我預計會看到更多關于lecanemab的同行評審出版物和數(shù)據(jù)，lecanemab為一抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體，能與可溶性Aβ聚合體結合，并且促進它們的清除。它具有改變阿爾茨海默病疾病病理，緩解疾病進展的潛力。

• Eisai于9月下旬宣布了萊卡單抗的大型全球3期Clarity AD臨床試驗的陽性結果。

• 我們在2022年11月底和12月初的阿爾茨海默病臨床試驗中看到了大量關于lecanemab的數(shù)據(jù)，2022年11日29日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了一篇具有里程碑意義的出版物。該出版物提供了大量數(shù)據(jù)供審查和獨立的二次分析。

• 在阿爾茨海默病中，沒有明確證明的疾病改善治療方法（aducanumab已獲得批準，盡管臨床療效不確定）。

艾倫·萊維（Allan Levey），埃默里大學醫(yī)學院神經學系教授和主任，也是埃默里大學戈伊祖塔阿爾茨海默病研究中心主任。

延申閱讀：文章發(fā)表時lecanemab還未獲批，2022年1月7日，F(xiàn)DA加速批準由衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen）聯(lián)合開發(fā)的Leqembi（lecanemab）用以治療阿爾茨海默病（AD）。lecanemab是近年來靶向β淀粉樣蛋白的第二款創(chuàng)新阿爾茨海默病療法，本次獲批也代表在阿爾茨海默病治療領域的又一項重要進展。

新冠肺炎疫苗與HIV

• Glenda Gray：2021年12月，我們開始了一項試驗，在8個撒哈拉以南非洲國家的50多個研究診所中招募了近14500名參與者。

• Ubuntu多中心3期臨床試驗將評估抗新冠肺炎mRNA-1273（Moderna）疫苗對感染人類免疫缺陷病毒（HIV）的成年人的療效或與其他增加嚴重新冠肺炎風險的合并癥。這項試驗將包括少數(shù)艾滋病毒陰性者。

• 在我們的研究中，將評估并確定免疫功能低下人群的感染和病毒清除特征。我們預計2023年的結果將表明，艾滋病毒攜帶者以及其他健康狀況下的成年人，為防止面臨嚴重新冠肺炎風險，需要多少劑量的疫苗。我們還期待獲得的數(shù)據(jù)能說明感染過COVID-19病毒并因此可能具有一定免疫力的人是否需要與未感染者一樣多的疫苗劑量。

• 我們還想知道原始的Moderna疫苗是否劣于新的二價疫苗（其中包括SARS-CoV-2變異株的刺突蛋白）。mRNA-1273與二價疫苗的直接比較應該讓我們深入了解變體特異性疫苗的效用。我們希望，當明年公布這些結果時，對于HIV感染者，它們將有助于完善最佳疫苗策略和最佳治療方案。

格倫達·格雷（Glenda Gray），南非醫(yī)學研究理事會主席兼首席執(zhí)行官。

鐮狀細胞病的基因編輯

• Luigi Naldini：我們都在等待鐮狀細胞病和地中海貧血基因編輯治療的第一個長期數(shù)據(jù)。初步研究表明，基因編輯效率很高。關鍵問題是這些基因移植是否保持穩(wěn)定。

• 我們可能很快就會在2023年看到由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals贊助的基因編輯多中心鐮狀細胞疾病試驗的中期結果，這是一項針對嚴重鐮狀細胞病患者的單臂、開放標簽、多中心、單劑量1/2/3期研究。

• 該研究正在評估自體CRISPR–Cas9修飾的CD34+人造血干細胞和祖細胞的安全性和有效性。參與者通過中心靜脈導管接受這些細胞的單次輸注。在不出現(xiàn)不良事件的情況下，驗證移植物的長期穩(wěn)定性和多克隆組成至關重要。最期待的結果是參與者至少連續(xù)12個月未經歷任何嚴重血管閉塞危機。

• 除此之外，我們期待看到的是我們所稱的?‘writing back’?基因的首次臨床測試；也就是說，通過引入較長序列的編輯來糾正基因突變，這在臨床上尚未實現(xiàn)。

路易吉·納爾迪尼（Luigi Naldini），圣拉斐爾大學醫(yī)學院的細胞和組織生物學以及基因和細胞治療教授，也是意大利米蘭圣拉斐爾Telethon基因治療研究所的科學主任。

減少前列腺癌篩查的危害

• Anssi Auvinen：圍繞PSA（前列腺特異性抗原）標記物檢測的證據(jù)充滿了沖突，我們的目標是僅檢測與臨床相關的侵襲性前列腺癌，同時盡量減少對臨床上不重要的低風險癌癥的診斷，這些癌癥可能構成過度診斷（這意味著即使未被發(fā)現(xiàn)和治療，也不會進展）。

• 之前的一項試驗顯示，與其他癌癥篩查項目相比，其益處是相當?shù)?。但我們希望在減少篩查危害方面，包括過度診斷和不必要的活檢領域，能夠提供更多的啟示。

安西·奧維寧（Anssi Auvinen），芬蘭坦佩雷大學的健康科學教授。

參考資料：

Arnold C, Webster P. 11 clinical trials that will shape medicine in 2023. Nat Med. 2022 Dec;28(12):2444-2448. doi: 10.1038/s41591-022-02132-3. PMID: 36581749; PMCID: PMC9798349.