CADD(Computer Aided Drug Design):計算機輔助藥物設(shè)計，依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對這些基礎(chǔ)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道及核酸等潛在的藥物設(shè)計靶點，并參考其它類源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，以計算機化學(xué)為基礎(chǔ)，通過計算機的模擬、計算和預(yù)算藥物與受體生物大分子之間的相互作用，考察藥物與靶點的結(jié)構(gòu)互補、性質(zhì)互補等，設(shè)計出合理的藥物分子。它是設(shè)計和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法，CADD的應(yīng)用，包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）、基于配體的藥物設(shè)計（LBDD）、高通量虛擬篩選（HTVS）等技術(shù)，突破了傳統(tǒng)的先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)模式，極大地促進了先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。特別是在食品、生物、化學(xué)、醫(yī)藥、植物、疾病方面應(yīng)用廣泛！靶點的發(fā)現(xiàn)與確證是現(xiàn)代新藥研發(fā)的第一步，也是新藥創(chuàng)制過程中的瓶頸之一。CADD的應(yīng)用可以加快靶點發(fā)現(xiàn)的速度，提高靶點發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確度，從而推進新藥研發(fā)。

??AIDD（AIDrug Discovery & Design）：是近年來非?；馃岬募夹g(shù)應(yīng)用，且已經(jīng)介入到新藥設(shè)計到研發(fā)的大部分環(huán)節(jié)當(dāng)中，為新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)帶來了極大的助力。隨著醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的積累和人工智能技術(shù)的發(fā)展，運用AI技術(shù)并結(jié)合大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計也不斷推動著創(chuàng)新藥物的發(fā)展。在新型冠狀病毒的治療方案中，通過一系列計算機輔助藥物生物計算的方法發(fā)現(xiàn)一大類藥物分子可以有效阻止新冠病毒的侵染，為治療新冠提供了新思路。傾向于機器對數(shù)據(jù)庫信息的自我學(xué)習(xí)，可以對數(shù)據(jù)進行提取和學(xué)習(xí)，一定程度上避免了化合物設(shè)計過程中的試錯路徑，同時還會帶來很多全新的結(jié)構(gòu)，為藥物發(fā)現(xiàn)打破常規(guī)的結(jié)構(gòu)壁壘。

深度學(xué)習(xí)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于基因組學(xué)研究中，利用已知的訓(xùn)練集對數(shù)據(jù)的類型和應(yīng)答結(jié)果進行預(yù)測，深度學(xué)習(xí)，可以進行預(yù)測和降維分析。深度學(xué)習(xí)模型的能力更強且更靈活，在適當(dāng)?shù)挠?xùn)練數(shù)據(jù)下，深度學(xué)習(xí)可以在較少人工參與的情況下自動學(xué)習(xí)特征和規(guī)律。調(diào)控基因組學(xué)，變異檢測，致病性評分成功應(yīng)用。深度學(xué)習(xí)可以提高基因組數(shù)據(jù)的可解釋性，并將基因組數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可操作的臨床信息。深度學(xué)習(xí)通過強大的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型從高維大數(shù)據(jù)中自動挖掘數(shù)據(jù)潛在特征得以實現(xiàn)，近兩年國內(nèi)外頂尖課題組MIT、Harvard University、UPenn、清華大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等都在從事深度學(xué)習(xí)基因組學(xué)的研究，這一研究成果更是多次發(fā)表在Nature Reviews Genetics、Nature Methods、Science Advances、Cancer Cell、Nature Biotechnology等知名國際頂刊上，為我們發(fā)表頂刊鑒定了基礎(chǔ)。

專家

? ?老師來自國內(nèi)高校、中科院等單位，老師主要擅長深度學(xué)習(xí)、機器學(xué)習(xí)、藥物虛擬篩選、計算機輔助藥物設(shè)計、人工智能藥物發(fā)現(xiàn)、分子對接、分子動力學(xué)等方面的研究，在我們單位長期進行，內(nèi)容和方式以及敬業(yè)精神受到一致認(rèn)可和高度評價

? ? ? AIDD老師余老師，有十余年的計算機算法研究和程序設(shè)計經(jīng)驗。研究方向涉及生物信息學(xué)，深度學(xué)習(xí)，藥物靶標(biāo)識別，藥物不良反應(yīng)等。參與了國自然基金2項，主持了省廳級科研項目3項。一作身份發(fā)表SCI論文數(shù)篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊。

? ? ? 劉老師，生物信息學(xué)博士，有十余年的測序數(shù)據(jù)分析經(jīng)驗。研究領(lǐng)域涉及人工智能、自然語言處理、功能基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、miRNA及靶基因網(wǎng)絡(luò)分析，單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)分析，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時序分析，蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析，多組學(xué)聯(lián)合分析等。主持省自然科學(xué)基金等項目4項，出版醫(yī)學(xué)實用教材《Python醫(yī)學(xué)實戰(zhàn)分析》，發(fā)表SCI論文22篇，其中一作及并列一作9篇。

CADD計算機輔助藥物設(shè)計

第一天

背景與理論知識以及工具準(zhǔn)備

1.PDB數(shù)據(jù)庫的介紹和使用

1.1數(shù)據(jù)庫簡介

1.2靶點蛋白的結(jié)構(gòu)查詢與選取

1.3靶點蛋白的結(jié)構(gòu)序列下載

1.4靶點蛋白的下載與預(yù)處理

1.5批量下載蛋白晶體結(jié)構(gòu)

pymol的介紹與使用

2.1軟件基本操作及基本知識介紹

2.2蛋白質(zhì)-配體相互作用圖解

2.3蛋白-配體小分子表面圖、靜電勢表示

2.4蛋白-配體結(jié)構(gòu)疊加與比對

2.5繪制相互作用力

3.notepad的介紹和使用

3.1 優(yōu)勢及主要功能介紹

3.2 界面和基本操作介紹

3.3插件安裝使用

一般的蛋白-配體分子對接講解

1.對接的相關(guān)理論介紹

1.1分子對接的概念及基本原理

1.2分子對接的基本方法

1.3分子對接的常用軟件

1.4分子對接的一般流程

2.常規(guī)的蛋白-配體對接

2.1收集受體與配體分子

2.2復(fù)合體預(yù)構(gòu)象的處理

2.3準(zhǔn)備受體、配體分子

2.4蛋白-配體對接

2.5對接結(jié)果的分析

以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶點及相關(guān)抑制劑為例

第二天

虛擬篩選

1.小分子數(shù)據(jù)庫的介紹與下載

2.相關(guān)程序的介紹

2.1 openbabel的介紹和使用

2.2 chemdraw的介紹與使用

3.虛擬篩選的前處理

4.虛擬篩選的流程及實戰(zhàn)演示

案例：篩選新冠病毒主蛋白酶抑制劑

5.結(jié)果分析與作圖

6.藥物ADME預(yù)測

6.1ADME概念介紹

6.2預(yù)測相關(guān)網(wǎng)站及軟件介紹

6.3預(yù)測結(jié)果的分析

第三天：

拓展對接的使用方法

1.蛋白-蛋白對接

1.1蛋白-蛋白對接的應(yīng)用場景

1.2相關(guān)程序的介紹

1.3目標(biāo)蛋白的收集以及預(yù)處理

1.4使用算例進行運算

1.5關(guān)鍵殘基的預(yù)設(shè)

1.6結(jié)果的獲取與文件類型

1.7結(jié)果的分析

以目前火熱的靶點PD-1/PD-L1等為例。

2.涉及金屬酶蛋白的對接

2.1 金屬酶蛋白-配體的背景介紹

2.2蛋白與配體分子的收集與預(yù)處理

2.3金屬離子的處理

2.4金屬輔酶蛋白-配體的對接

2.5結(jié)果分析

以人類法尼基轉(zhuǎn)移酶及其抑制劑為例

3.蛋白-多糖分子對接

4.1蛋白-多糖相互作用

4.2對接處理的要點

4.3蛋白-多糖分子對接的流程

4.4蛋白-多糖分子對接

4.5相關(guān)結(jié)果分析

以α-糖苷轉(zhuǎn)移酶和多糖分子對接為例

4.核酸-小分子對接

4.1核酸-小分子的應(yīng)用現(xiàn)狀

4.2相關(guān)的程序介紹

4.3核酸-小分子的結(jié)合種類

4.4核酸-小分子對接

4.5相關(guān)結(jié)果的分析

以人端粒g -四鏈和配體分子對接為例。

操作流程介紹及實戰(zhàn)演示

第四天

拓展對接的使用方法

1.柔性對接

1.1柔性對接的使用場景介紹

1.2柔性對接的優(yōu)勢

1.3蛋白-配體的柔性對接

重點：柔性殘基的設(shè)置方法

1.4相關(guān)結(jié)果的分析

以周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）與配體1CK為例

2.共價對接

2.1兩種共價對接方法的介紹

2.1.1柔性側(cè)鏈法

2.1.2兩點吸引子法

2.2蛋白和配體的收集以及預(yù)處理

2.3共價藥物分子與靶蛋白的共價對接

2.4結(jié)果的對比

以目前火熱的新冠共價藥物為例。

3.蛋白-水合對接

3.1水合作用在蛋白-配體相互作用中的意義及方法介紹

3.2蛋白和配體的收集以及預(yù)處理

3.3對接相關(guān)參數(shù)的準(zhǔn)備

重點：水分子的加入和處理

3.4蛋白-水分子-配體對接

3.5結(jié)果分析

以乙酰膽堿結(jié)合蛋白(AChBP)與尼古丁復(fù)合物為例

第五天

分子動力學(xué)模擬Linux與gromacs

1. linux系統(tǒng)的介紹和簡單使用

1.1 linux常用命令行

1.2 linux上的常用程序安裝

1.3 體驗：如何在linux上進行虛擬篩選

2.分子動力學(xué)的理論介紹

2.1分子動力學(xué)模擬的原理

2.2分子動力學(xué)模擬的方法及相關(guān)程序

2.3相關(guān)力場的介紹

3.gromacs使用及介紹

重點：主要命令及參數(shù)的介紹

4.?origin介紹及使用

第六天

溶劑化分子動力學(xué)模擬的執(zhí)行

1.一般的溶劑化蛋白的處理流程

2.蛋白晶體的準(zhǔn)備

3.結(jié)構(gòu)的能量最小化

4.對體系的預(yù)平衡

5.無限制的分子動力學(xué)模擬

6.分子動力學(xué)結(jié)果展示與解讀

以水中的溶菌酶為例

第七天

蛋白-配體分子動力學(xué)模擬的執(zhí)行

1.蛋白-配體在分子動力學(xué)模擬的處理流程

2.蛋白晶體的準(zhǔn)備

3.蛋白-配體模擬初始構(gòu)象的準(zhǔn)備

4.配體分子力場拓?fù)湮募臏?zhǔn)備

4.1 gaussian的簡要介紹

4.2 ambertool的簡要介紹

4.3生成小分子的力場參數(shù)文件

5.對復(fù)合物體系溫度和壓力分別限制的預(yù)平衡

6.無限制的分子動力學(xué)模擬

7.分子動力學(xué)結(jié)果展示與解讀

8.軌跡后處理及分析

以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶點及相關(guān)抑制劑為例

AIDD人工智能藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計

第一天

人工智能藥物發(fā)現(xiàn)(AIDD)簡介機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用工具的介紹與安

1.人工智能藥物發(fā)現(xiàn)(AIDD)簡介

2.機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1藥物靶標(biāo)相互作用

2.2藥物重定位

2.3藥物不良反應(yīng)

2.4藥物間相互作用

? 工具的介紹與安裝

3.1Anaconda3/Pycharm安裝

3.2Python基礎(chǔ)

3.3Numpy基礎(chǔ)

3.4Pandas基礎(chǔ)

3.5Matplotlib基礎(chǔ)

3.6scikit-learn安裝

3.7Pytorch安裝

3.8RDKit基礎(chǔ)

第二天

機器學(xué)習(xí)機器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例

1.機器學(xué)習(xí)

1.1分類算法與應(yīng)用

1.2回歸算法與應(yīng)用

1.3聚類算法

1.4降維

1.5模型的評估方法和評價指標(biāo)

1.6特征工程

2.機器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（一）

——藥物副作用預(yù)測模型

3.機器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（二）

——化合物生物活性分類模型

4.機器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（三）

——化合物生物活性回歸模型

圖1、副作用在藥物-藥物相似性網(wǎng)絡(luò)中傳播。

第三天

深度學(xué)習(xí)（一）深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（一）

1.深度學(xué)習(xí)（一）

1.1多層感知機

1.2深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.3反向傳播

1.4優(yōu)化方法

1.5損失函數(shù)

1.6卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

2.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（一）

——藥物-藥物相互作用預(yù)測模型

圖2、利用藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)特征和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識別藥物之間潛在相互作用事件。

第四天

深度學(xué)習(xí)（二）深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（二）

1.深度學(xué)習(xí)（二）

1.1循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.2消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.3圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.4圖注意力神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.5圖采樣和聚合

2.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（二）

——藥物靶標(biāo)相互作用預(yù)測模型

3.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（三）

——藥物重定位模型

圖3、基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物重定位。

第五天

深度學(xué)習(xí)（三）深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（三）

1.深度學(xué)習(xí)（三）

1.1注意力機制

1.2自注意力模型

1.3多頭自注意力模型

1.4交叉注意力模型

2.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（四）

——藥物-藥物相互作用預(yù)測模型

3.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（五）

——藥物靶標(biāo)結(jié)合親和力預(yù)測模型

圖4、利用多源藥物數(shù)據(jù)和注意力機制預(yù)測藥物-藥物相互作用事件。

深度學(xué)習(xí)在基因組學(xué)

第一天

深度學(xué)習(xí)算法介紹

理論內(nèi)容：

1.有監(jiān)督學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法

1.1全連接深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DNN在基因組學(xué)中的應(yīng)用舉例

1.2卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)CNN在基因組學(xué)中的應(yīng)用舉例

1.3循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)RNN在基因組學(xué)中的應(yīng)用舉例

1.4圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)GCN在基因組學(xué)中的應(yīng)用舉例

2.無監(jiān)督的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法

2.1自動編碼器AE在基因組學(xué)中的應(yīng)用舉例

2.2生成對抗網(wǎng)絡(luò)GAN在基因組學(xué)中的應(yīng)用舉例

實操內(nèi)容

1.Linux操作系統(tǒng)

1.1常用的Linux命令

1.2 Vim編輯器

1.3基因組數(shù)據(jù)文件管理, 修改文件權(quán)限

1.4查看探索基因組區(qū)域

2.Python語言基礎(chǔ)

2.1.Python包安裝和環(huán)境搭建

2.2.常見的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù)類型

第二天

基因組學(xué)基礎(chǔ)

理論內(nèi)容

1.基因組數(shù)據(jù)庫

2.表觀基因組

3.轉(zhuǎn)錄基因組

4.蛋白質(zhì)組

5.功能基因組

實操內(nèi)容

基因組常用深度學(xué)習(xí)框架

1.安裝并介紹深度學(xué)習(xí)工具包tensorflow, keras，pytorch

2.在工具包中識別深度學(xué)習(xí)模型要素

2.1.數(shù)據(jù)表示

2.2.張量運算

2.3.神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的“層”

2.4.由層構(gòu)成的模型

.5.損失函數(shù)與優(yōu)化器

2.6.數(shù)據(jù)集分割

2.7.過擬合與欠擬合

3.基因組數(shù)據(jù)處理

3.1安裝并使用keras_dna處理各種基因序列數(shù)據(jù)如BED、 GFF、GTF、BIGWIG、BEDGRAPH、WIG等

3.2使用keras_dna設(shè)計深度學(xué)習(xí)模型

3.3使用keras_dna分割訓(xùn)練集、測試集

3.4使用keras_dna選取特定染色體的基因序列等

4．深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DNN在識別基序特征中應(yīng)用

4.1實現(xiàn)單層單過濾器DNN識別基序

4.2實現(xiàn)多層單過濾器DNN識別基序

4.3實現(xiàn)多層多過濾器DNN識別基序

第三天

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)CNN在基因調(diào)控預(yù)測中的應(yīng)用

理論內(nèi)容

1.Chip-Seq中識別基序特征G4，如DeepG4

2.Chip-Seq中預(yù)測DNA甲基化，DeepSEA

3.Chip-Seq中預(yù)測轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子結(jié)合，DeepSEA

4.DNase-seq中預(yù)測染色體親和性，Basset

5.DNase-seq中預(yù)測基因表達eQTL，Enformer

實操內(nèi)容

復(fù)現(xiàn)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)CNN識別基序特征DeepG4、非編碼基因突變DeepSEA，預(yù)測染色體親和性Basset，基因表達eQTL

1.復(fù)現(xiàn)DeepG4從Chip-Seq中識別G4特征

2.安裝selene_sdk，復(fù)現(xiàn)DeepSEA從Chip-Seq中預(yù)測DNA甲基化，非編碼基因突變

3.復(fù)現(xiàn)Basset，從Chip-Seq中預(yù)測染色體親和性

復(fù)現(xiàn)Enformer，從Chip-Seq中預(yù)測基因表達eQT

第四天

深度學(xué)習(xí)在識別拷貝數(shù)變異DeepCNV、調(diào)控因子DeepFactor上的應(yīng)用

理論內(nèi)容

1.SNP微陣列中預(yù)測拷貝數(shù)變異CNV，DeepCNV

2.RNA-Seq中預(yù)測premiRNA，dnnMiRPre

3.從蛋白序列中預(yù)測調(diào)控因子蛋白質(zhì)，DeepFactor

實操內(nèi)容

1.復(fù)現(xiàn)DeepCNV利用SNP微陣列聯(lián)合圖像分析識別拷貝數(shù)變異

2.復(fù)現(xiàn)循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)RNN工具 dnnMiRPre，從RNA-Seq中預(yù)測premiRNA

復(fù)現(xiàn)DeepFactor，從蛋白序列中識別轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子蛋白質(zhì)

第五天

深度學(xué)習(xí)在識別及疾病表型及生物標(biāo)志物上的應(yīng)用

理論內(nèi)容

1.從基因表達數(shù)據(jù)中識別乳腺癌分型的深度學(xué)習(xí)工具DeepType

2.從高維多組學(xué)數(shù)據(jù)中識別疾病表型，XOmiVAE

3.基因序列及蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中識別關(guān)鍵基因的深度學(xué)習(xí)工具DeepHE

實操內(nèi)容

1.復(fù)現(xiàn)DeepType，從METABRIC乳腺癌數(shù)據(jù)中區(qū)分乳腺癌亞型

2.復(fù)現(xiàn)XOmiVAE，從TCGA多維數(shù)據(jù)庫中識別乳腺癌亞型

復(fù)現(xiàn)DeepHE利用基因序列及蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)識別關(guān)鍵基因

第六天

深度學(xué)習(xí)在預(yù)測藥物反應(yīng)機制上的應(yīng)用

理論部分

聯(lián)合腫瘤基因標(biāo)記及藥物分子結(jié)構(gòu)預(yù)測藥物反應(yīng)機制的深度學(xué)習(xí)工具SWnet

實操內(nèi)容

預(yù)處理藥物分子結(jié)構(gòu)信息

計算藥物相似性

在不同數(shù)據(jù)集上構(gòu)建self-attention SWnet

評估self-attention SWnet

構(gòu)建多任務(wù)的SWnet

構(gòu)建單層SWnet

構(gòu)建帶權(quán)值層的SWnet