有一種藥物臨床應(yīng)用已20多年，能使平均65歲以上老年人死亡率降低28%~35%。最近，全球頂尖醫(yī)療機(jī)構(gòu)梅奧診所發(fā)現(xiàn)它還具有顯著的抗衰作用，能夠靶向清除29%的衰老細(xì)胞，同時(shí)下調(diào)衰老相關(guān)分泌表型和炎癥因子[1]，或許有望成為未來的抗衰新星！下面有請(qǐng)這位抗衰新星先行自我介紹下。

各位時(shí)光派的讀者朋友，你們好啊！我叫唑（zuò）來膦（lìn）酸，名字確實(shí)有些拗口，要是圖方便，您叫我小唑也可以。

小唑我呀，本職是治療骨質(zhì)疏松、多發(fā)性骨髓瘤或癌癥引起的骨并發(fā)癥，在臨床醫(yī)療上的工齡已有20年之久！

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，我能夠改善化療后小鼠的肌肉功能、抑制腫瘤的生長轉(zhuǎn)移，同時(shí)還能延長早衰綜合征小鼠模型的壽命[2,3]。杜克大學(xué)和奧克蘭大學(xué)的兩項(xiàng)大型臨床實(shí)驗(yàn)研究，也記錄了我救死扶傷的光輝歷史——在5多年時(shí)間里，我能使平均年齡74.5歲和65歲以上患者的死亡率分別降低28%和35%[4,5]！

除了這些，最近梅奧診所的這項(xiàng)研究，還挖掘出了我的隱藏技能：靶向清除衰老細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)抗衰效果！下文就讓派派給大家詳細(xì)介紹吧。

研究人員在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸對(duì)清除衰老的人肺成纖維細(xì)胞（IMR90）顯示出極高的選擇性指數(shù)（SI），選擇性指數(shù)指藥物毒性濃度與有效活性濃度的比值[6]。

一般來說，SI值≥10表示該物質(zhì)值得進(jìn)一步研究，而小唑達(dá)到了93.9！選擇性指數(shù)較高表示少量唑來磷酸就能對(duì)衰老細(xì)胞發(fā)揮毒性。

具體而言，如果殺傷半數(shù)健康細(xì)胞需要93.9 μM的唑來膦酸，殺傷半數(shù)衰老細(xì)胞僅需要1 μM。這表明，使用唑來膦酸清除衰老細(xì)胞的安全性極高，且對(duì)衰老細(xì)胞明顯具有選擇性。

圖注：黑色：非衰老細(xì)胞；紅色：衰老細(xì)胞；EC50：殺傷半數(shù)細(xì)胞所需濃度

這一點(diǎn)在小鼠細(xì)胞上也同樣得到印證——唑來膦酸濃度升高時(shí)，可以觀察到衰老細(xì)胞大量減少，而大部分正常細(xì)胞依舊活得好好的。由此可知，唑來膦酸對(duì)清除衰老細(xì)胞具有高度選擇性。

圖注：

藍(lán)色為細(xì)胞核，亮綠色為陽性衰老細(xì)胞，暗綠色熒光表示非衰老細(xì)胞或衰老程度低

看完了體外試驗(yàn)，再來看看體內(nèi)應(yīng)用。

使用唑來膦酸治療24個(gè)月大的小鼠8周后，與對(duì)照組相比，體內(nèi)衰老相關(guān)分泌表型（SASP）蛋白數(shù)量顯著減少，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、炎癥或生長凋亡的四種炎癥因子肉眼可見地降低。這說明唑來膦酸可能是通過減少炎癥因子發(fā)揮抗衰作用。

圖注：四個(gè)細(xì)胞因子和握力大小變化顯著

隨著年紀(jì)增長，關(guān)鍵SASP因子日漸累積，成骨細(xì)胞逐漸衰老,破骨細(xì)胞會(huì)逐漸增加[7]。當(dāng)破骨細(xì)胞的骨吸收大于成骨細(xì)胞的骨形成，即成骨趕不上破骨速度時(shí)，年老后更容易骨質(zhì)疏松[8]。而消除衰老細(xì)胞或抑制其SASP可防止與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失。

本研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)唑來膦酸的主要作用對(duì)象是破骨細(xì)胞。因此，研究者利用CD115+標(biāo)記出小鼠的破骨前體細(xì)胞（融合形成破骨細(xì)胞的前體），通過高準(zhǔn)確度的跨組織物種衰老細(xì)胞基因組，證明了唑來膦酸能夠顯著下調(diào)破骨前體細(xì)胞的SASP和炎癥通路。

此外，研究人員采用唑來磷酸治療21月大的雌性老年小鼠共2周，檢測(cè)了730多萬個(gè)唑來膦酸治療后的小鼠細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，細(xì)胞衰老標(biāo)志物和衰老相關(guān)分泌表型因子大幅降低，高SASP表達(dá)的CD115+細(xì)胞群體在治療后顯著減少，唑來膦酸目標(biāo)明確地清除了29%的破骨前體細(xì)胞！

圖注：左：可視化細(xì)胞示意圖、箭頭指向 CD115+/CD3e-/Ly6G-/CD45R-；右：四種顯著下調(diào)的衰老標(biāo)志物和SASP因子

同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還觀察到唑來膦酸增強(qiáng)了老年小鼠的握力，高度特異的端粒DNA損傷檢測(cè)顯示唑來膦酸處理后骨細(xì)胞中端粒損傷減少，只可惜該差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

無疑，梅奧診所這項(xiàng)試驗(yàn)為抗衰事業(yè)增添了一個(gè)新穎的選擇項(xiàng)！

但需要特別提醒的是，注射唑來膦酸可能的嚴(yán)重副作用有胸痛、脫發(fā)、眼睛腫脹、口腔疼痛、呼吸困難等等[9]。是否能將唑來膦酸從骨骼治療擴(kuò)展到其他器官的抗衰應(yīng)用中，還需要深入研究。

不過，唑來膦酸抗衰也有其不可小覷的潛在優(yōu)勢(shì)——它在治療骨質(zhì)疏松時(shí)僅需每年注射一次，連續(xù)三年持久有效[10]。也許未來運(yùn)用于清除衰老細(xì)胞時(shí)，同樣能發(fā)揮“一針管三年”的效果。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1]Samakkarnthai, P., Saul, D., Zhang, L., Aversa, Z., Doolittle, M., & Sfeir, J. et al. (2023). In vitro and in vivo effects of zoledronic acid on senescence and senescence-associated secretory phenotype markers. Aging. doi: 10.18632/aging.204701

[2]Varela I, Pereira S, Ugalde AP, Navarro CL, Suárez MF, Cau P, Cadi?anos J, Osorio FG, Foray N, Cobo J, de Carlos F, Lévy N, Freije JM, López-Otín C. Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat Med. 2008; 14:767–72. https://doi.org/10.1038/nm1786 [PubMed]

[3] Hain BA, Jude B, Xu H, Smuin DM, Fox EJ, Elfar JC, Waning DL. Zoledronic Acid Improves Muscle Function in Healthy Mice Treated with Chemotherapy. J Bone Miner Res. 2020; 35:368–81. https://doi.org/10.1002/jbmr.3890 [PubMed]

[4]Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, Hyldstrup L, Recknor C, Nordsletten L, Moore KA, Lavecchia C, Zhang J, Mesenbrink P, et al, and HORIZON Recurrent Fracture Trial. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007; 357:1799–809. https://doi.org/10.1056/NEJMoa074941 [PubMed]

[5]Reid IR, Horne AM, Mihov B, Stewart A, Garratt E, Wong S, Wiessing KR, Bolland MJ, Bastin S, Gamble GD. Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia. N Engl J Med. 2018; 379:2407–16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1808082 [PubMed]

[6]https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/selectivity-index

[7]Farr, J., Fraser, D., Wang, H., Jaehn, K., Ogrodnik, M., & Weivoda, M. et al. (2016). Identification of Senescent Cells in the Bone Microenvironment. Journal Of Bone And Mineral Research, 31(11), 1920-1929. doi: 10.1002/jbmr.2892

[8]F?ger-Samwald, U. Dovjak, P., Azizi-Semrad, U., Kerschan-Schindl, K., & Pietschmann, P. (2020). Osteoporosis: Pathophysiology and therapeutic options. EXCLI Journal, 19, 1017. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7415937/

[9]Drugs, H. (2023). Zoledronic Acid Injection: MedlinePlus Drug Information. Retrieved 11 May 2023, from https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a605023.html

[10]Dhillon S. Zoledronic Acid (Reclast?, Aclasta?): A Review in Osteoporosis. Drugs. 2016 Nov;76(17):1683-1697. doi: 10.1007/s40265-016-0662-4. PMID: 27864686.