新年新氣象，抗衰研究一路旺，農(nóng)歷春節(jié)（2月1日）當(dāng)天，多位中國科學(xué)家便攜手為衰老領(lǐng)域發(fā)展獻(xiàn)上了一份珍饈大禮。

中國學(xué)者們通過對擁有超強(qiáng)再生能力的蠑螈及鹿茸開展研究，并同時(shí)分析了不同年齡階段人類及其他靈長類動物的代謝過程，最終發(fā)現(xiàn)一種名為尿苷的物質(zhì)，能極大逆轉(zhuǎn)人類干細(xì)胞衰老、促進(jìn)體內(nèi)多種組織再生[1]。2022開門紅，中國科學(xué)家在抗衰機(jī)制研究上再攻一城。

與此同時(shí)，該項(xiàng)重磅研究背后的專家團(tuán)隊(duì)可謂“眾星云集”，包括央視專題報(bào)道的衰老基因KAT7研究領(lǐng)軍人中科院劉光慧研究員、最適合國人的新型生理年齡時(shí)鐘締造者北大韓敬東教授，以及衰老領(lǐng)域內(nèi)蜚聲中外的中科院曲靜、張維綺研究員等。春雷之前，在與衰老的“對弈局”中，國人學(xué)者已先發(fā)民族強(qiáng)音。

圖注：該重磅發(fā)現(xiàn)已發(fā)表于頂級期刊Nature旗下Cell Discovery

再生能力與衰老：

我們終將“破碎不堪”？

興許是造物主的饋贈，多數(shù)生物都擁有一定的組織再生修復(fù)能力，就好比壁虎斷尾逃生后能重新長出尾巴，人類的血液、免疫細(xì)胞、肌肉長期可以再生[2]。但，堪比“重生之術(shù)”的寶貴再生能力并非萬物平等，在不同物種間，甚至同一生物的不同年齡階段都存在巨大差異。

舉例來講，哺乳動物（人、小鼠等）的再生能力非常有限，在結(jié)束胚胎發(fā)育后，一般僅骨骼、神經(jīng)、血液等組織能一定程度再生，像心臟這種對生命有決定性作用的器官，卻無法“重活一次”[3]。而相比之下，蠑螈、渦蟲等動物就幸運(yùn)多了，可以廣泛、多結(jié)構(gòu)再生，甚至能全身再生。

除卻再生能力弱，多數(shù)物種的重生修復(fù)還極大受到了衰老限制，其中一個(gè)原因便是伴隨年齡增長，生物體內(nèi)干細(xì)胞和祖細(xì)胞（即細(xì)胞有一定成熟度，但仍可經(jīng)歷細(xì)胞分裂）自我更新能力喪失、增殖活性改變、功能和效力下降，人類更是如此[4, 5]。

圖注：不同生物體再生能力存在極為顯著的差異。圖源[2]

但萬物之中總有幸免，當(dāng)下研究發(fā)現(xiàn)，很多動物如水螅、渦蟲、斑馬魚和蠑螈，居然能奇跡般“跳出”衰老桎梏，在整個(gè)生命周期中保持一直活躍的再生能力[2]。

像貌不驚人的蠑螈，其重生能力不會因反復(fù)再生和衰老而改變，是唯一能在成年階段再生全肢的脊椎動物[6]，這便是由于其獨(dú)特的分化細(xì)胞重編程[7]以及強(qiáng)大的干細(xì)胞再生能力[8]。

圖注：經(jīng)典模型中復(fù)雜結(jié)構(gòu)的再生，ABCD依次為水螅、渦蟲、斑馬魚和蠑螈。圖源[2]

促再生關(guān)鍵代謝物被發(fā)現(xiàn)！

致無懼衰老的重生未來

超強(qiáng)再生能力+無懼衰老威脅，這些“天賦異稟”的生物成功引起了科學(xué)家們的注意。本次研究中，中國學(xué)者選取經(jīng)典的再生模型蠑螈，以及哺乳動物中唯一可被再生的器官鹿茸[9]，并納入不同年齡階段靈長類動物（包括人類）的組織或干細(xì)胞，嘗試找尋跨物種間與衰老關(guān)聯(lián)的再生能力差異的根源。

功夫不負(fù)有心人，通過分析大量測序數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是不同物種間，還是同一生物的多種組織，與再生能力相關(guān)的基因表達(dá)都呈現(xiàn)出顯著差異，且物種間（比如蠑螈和人類干細(xì)胞間）的差別尤為明顯。

圖注：擁有不同再生能力的物種或組織在基因表達(dá)上存在顯著差異

并且，更讓人興奮的是，在這看似千頭萬緒、毫無規(guī)律的變化下，進(jìn)一步分析再表明，高再生能力的組織間擁有相似的代謝物質(zhì)表達(dá)，但再生能力較差的組織卻與高再生能力組織存在明顯代謝過程差異。

這似乎在暗示，某些動物身上不隨歲月流逝消散的“神奇重生術(shù)”或許有跡可循，我們完全有可能找到最終的關(guān)鍵調(diào)控因子！

圖注：不同再生能力的物種與組織的代謝組學(xué)特征

結(jié)果也確實(shí)如此。通過對眾多代謝通路的逐一梳理，目標(biāo)被鎖定在脂肪、氨基酸與核苷酸代謝過程中的部分產(chǎn)物（該三大類代謝過程的變化占所有代謝改變的60%），最終確定了核苷酸通路中的尿苷為決定再生能力高低的核心代謝物質(zhì)——尿苷處理后的衰老人類干細(xì)胞“重獲新生”：再生能力得到恢復(fù)、基因組穩(wěn)定性增強(qiáng)及線粒體活性明顯改善。

圖注：核苷酸代謝中的尿苷是衰老相關(guān)再生能力變化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物

促肌肉再生、修心臟功能、

提“老”鼠外在表現(xiàn)，

尿苷大器晚成

那么，這個(gè)名字略顯古怪的物質(zhì)究竟是何方神圣？說起尿苷的全稱“尿嘧啶核苷”，或許更為熟知：由一分子含氮堿基（尿嘧啶）+一分子核糖構(gòu)成，本質(zhì)即為一種核苷化合物，常用于RNA及膜成分的合成[10]。

未曾想，這一廣泛存在于蔬菜谷物中的人體內(nèi)源性小分子，竟另辟蹊徑，成了影響再生能力的關(guān)鍵物質(zhì)。這是否意味著，對生物外源補(bǔ)充尿苷就可以帶來切實(shí)的抗衰療效？

圖注：尿苷的主要性質(zhì)及用途

得益于小鼠的“鼎力支持”，我們初步得以解惑——補(bǔ)充尿苷促進(jìn)了小鼠體內(nèi)包括骨骼肌、心臟、肝臟在內(nèi)的多種組織的再生或修復(fù)：

促進(jìn)肌肉組織再生：

補(bǔ)充尿苷可減少肌肉纖維化發(fā)生區(qū)域，降低促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）水平，治療后的小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的握力與更長的跑步距離。尿苷上調(diào)了肌肉發(fā)育相關(guān)途徑，如核苷酸代謝與小分子生物合成過程，可促進(jìn)多達(dá)14種肌肉細(xì)胞的修復(fù)。

圖注：尿苷增強(qiáng)了體內(nèi)肌肉組織的再生與修復(fù)能力

改善心臟功能：

向發(fā)生心肌梗塞后的心臟補(bǔ)充尿苷，與對照組相比，得到尿苷治療的小鼠心臟功能被大幅改善，如左心室射血分?jǐn)?shù)、血清乳酸脫氫酶等，甚至基因表達(dá)也被“撥回”疾病發(fā)生前狀態(tài)，與炎性因子分泌相關(guān)的基因被顯著下調(diào)。

圖注：尿苷促進(jìn)心肌梗死后的心臟修復(fù)

此外，補(bǔ)充尿苷還恢復(fù)了四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)下的肝臟損傷、促進(jìn)了毛發(fā)再生長以及受損軟骨的再生，且在改善老年小鼠外在表現(xiàn)方面也毫不遜色。當(dāng)向老年小鼠（22個(gè)月）連續(xù)2個(gè)月補(bǔ)充尿苷，它們的衰老重要衡量指標(biāo)握力與運(yùn)動耐力得到顯著增強(qiáng)。

圖注：補(bǔ)充尿苷修復(fù)了體內(nèi)肝臟、軟骨等組織，改善了老年小鼠的外在表現(xiàn)

時(shí)光派點(diǎn)評

“漫卷詩書喜若狂”，用這句詩來形容梳理研究時(shí)的筆者，真是再合適不過。記憶還似停留在上月時(shí)光派年會，與各位抗衰同好們現(xiàn)場交流2021年度大事件，來自中國學(xué)者的重磅研究常有出現(xiàn)。然僅數(shù)月之隔，中國科學(xué)家們又再為人先，率先發(fā)現(xiàn)對抗衰老的又一利刃、促再生能力的關(guān)鍵代謝物尿苷，可以說衰老研究的“中國時(shí)代”已經(jīng)到來！

回到本次研究，在筆者看來，文章向我們展現(xiàn)的還只是系列試驗(yàn)中的“冰山一角”——尿苷補(bǔ)充是否存在最佳劑量？對于不同年齡階段模式生物是否存在差異化的抗衰效果？它神奇促再生能力的底層機(jī)制是否可能被進(jìn)一步探知？以及大眾們十分感興趣的：尿苷是否可能延長生物的健康壽命，能延長多少，會是下一個(gè)明星延壽物質(zhì)嗎？這些疑問或許能在后續(xù)的研究報(bào)道中被完全解答。

—— TIMEPIE ——

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