通過親電反應(yīng)可以在烯烴、炔烴、芳烴底物上溫和、高效地引入單個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)，快速實(shí)現(xiàn)底物的官能團(tuán)化，為分子的構(gòu)建提供一條理想的途徑。鑒于這類反應(yīng)的合成優(yōu)勢，發(fā)展不對(duì)稱親電反應(yīng)已然成為重要的研究領(lǐng)域。然而，由于親電物種反應(yīng)性、手性中間體消旋化以及手性催化劑骨架限制的問題，該領(lǐng)域存在諸如底物、親電和親核試劑范圍以及反應(yīng)類型等的局限性。

　　為了克服其局限性，中山大學(xué)趙曉丹教授課題組開發(fā)了一類基于茚滿骨架的雙官能手性Lewis堿性芳基硫?qū)倩衔锎呋瘎?。該類催化劑?yīng)用在不對(duì)稱親電反應(yīng)中起到優(yōu)良效果。

　　代表性的催化劑如圖1所示。該類催化劑容易調(diào)節(jié)，例如：(1)可通過改變催化劑中的氨基保護(hù)基為不同的反應(yīng)提供合適的氫鍵供體;(2)可通過在芳基上引入不同的取代基來靈活調(diào)控催化劑的空間位阻及硒/硫原子的Lewis堿性，從而改善反應(yīng)的反應(yīng)性和對(duì)映選擇性。

　　除此之外，該類催化劑的茚滿骨架上的胺基和芳硒/芳硫基處于五元環(huán)的上下兩側(cè)能夠形成良好的手性口袋，適應(yīng)不同的底物。得益于這些有利條件，利用這類新型催化劑實(shí)現(xiàn)了親電三氟甲硫基試劑、親電長鏈烷硫基試劑、親電芳硫基試劑、親電氯化試劑、親電溴化試劑、親電碘化試劑在特定條件下的活化，進(jìn)而完成了烯烴、炔烴、芳烴等不飽和化合物的不對(duì)稱親電官能團(tuán)化，高效構(gòu)建了一系列具有碳中心手性、磷中心手性、軸手性的手性分子(Acc.Chem.Res.2022,55,2439)該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的手性催化劑應(yīng)用在不對(duì)稱親電反應(yīng)領(lǐng)域的代表性的研究成果如下：

01?

親電硫化試劑參與的反應(yīng)

　　2016年，該研究團(tuán)隊(duì)將茚滿骨架的雙官能手性硫醚C1作為催化劑，應(yīng)用在烯酸的不對(duì)稱三氟甲硫基化內(nèi)酯化反應(yīng)中獲得好的效果，如圖2所示(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5846)。產(chǎn)物的對(duì)映選擇性能夠達(dá)到91% ee。該研究工作對(duì)不對(duì)稱三氟甲硫基化反應(yīng)方面的研究具有啟發(fā)意義。

　　隨后，利用含有鄰位甲基和甲氧基的手性硒醚C2作為催化劑時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)烯烴不對(duì)稱的三氟甲硫基化胺環(huán)化反應(yīng)，產(chǎn)物的產(chǎn)率高，對(duì)應(yīng)和非對(duì)應(yīng)選擇性優(yōu)秀(org.lett.2017,19,3434)，也能夠?qū)崿F(xiàn)烯基同碳二芳烴不對(duì)稱的去對(duì)稱化和三氟甲硫基化碳環(huán)化反應(yīng)，反應(yīng)效果優(yōu)良，利用該方法能夠高效構(gòu)建全碳或者季碳手性中心，為手性四氫化萘衍生物的合成提供了一條新的思路(Nat.Commun.2018,9,527)。

　　利用該催化劑，還可以實(shí)現(xiàn)三取代烯烴的不對(duì)稱烯丙基三氟甲硫基化和分子間的不對(duì)稱雙官能團(tuán)化反應(yīng)，反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性好、產(chǎn)率優(yōu)良、對(duì)應(yīng)和非對(duì)應(yīng)選擇性好(J.Am. Chem.Soc.2018,140,4782)。如圖3所示。

　　這類催化劑還可以應(yīng)用到1,2-取代烯烴分子間的不對(duì)稱雙官能反應(yīng)中。例如采用雙官能的手性硒醚C4作為催化劑，烯丙基磺酰胺作為底物，親電的烷基硫化試劑或者芳基硫化試劑作為第三組分，能夠高效實(shí)現(xiàn)硫基化疊氮化、硫基化羥基化和硫基化醚化反應(yīng)，反應(yīng)的產(chǎn)率高，對(duì)映和非對(duì)映選擇性優(yōu)良(ACS Catal.2019,9,6896)。當(dāng)利用酚或者富電子的芳香烴類化合物作為親核試劑時(shí)，反應(yīng)也能夠順利進(jìn)行，生成芳基化的手性產(chǎn)物(ACS Catal.2021,11,3755)。

　　值得一提的是，采用硅氫試劑作為親核試劑時(shí)，反應(yīng)同樣能夠高效發(fā)生，生成手性的硫醚產(chǎn)率高，對(duì)應(yīng)選擇性優(yōu)秀(Org.Lett.2022,24,7210)。如圖4所示。

　　另外，利用手性硫醚C7作為催化劑，鄰位炔基苯胺類化合物作為底物時(shí)，通過不對(duì)稱親電硫化反應(yīng)，能夠制備一類官能團(tuán)化的烯烴─芳基聯(lián)萘衍生物類的軸手性化合物(Angew.Chem.Int Ed.2020,59,4959)。如圖5所示。這類2-胺基-2′-硫軸手性化合物因其有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和含有可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，可以作為平臺(tái)分子，通過簡單的轉(zhuǎn)化，生成有價(jià)值的配體和具有潛在應(yīng)用價(jià)值的軸手性化合物。

02

?親電鹵化試劑參與的反應(yīng)

　親電鹵化是快速構(gòu)建手性含鹵分子的一種重要途徑，通過親電鹵化反應(yīng)能夠構(gòu)建其他方法不能制備的化合物。由于氯原子是一種好的轉(zhuǎn)化基團(tuán)，且廣泛存在于生物活性分子和天然產(chǎn)物中，發(fā)展親電的氯化方法受到關(guān)注。研究中發(fā)現(xiàn)，利用雙官能的手性硫醚C5作為催化劑時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)烯烴不對(duì)稱去對(duì)稱化的親電氯化碳環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建了一系列的含季碳手性中心的四氫化萘衍生物，反應(yīng)的產(chǎn)率優(yōu)良，對(duì)映選擇性達(dá)到99%ee，非對(duì)映選擇性達(dá)到20:1dr(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,1315)。如圖6所示。

　　利用雙官能的手性硒醚C8作為催化劑，通過去對(duì)稱化和芳烴的親電氯化反應(yīng)，能夠含磷手性中心的化合物，同樣地，反應(yīng)的產(chǎn)率優(yōu)良，對(duì)映選擇性能夠達(dá)到99%ee(CCSChem.Chem.2020,2,2617)。如圖7所示。

　　另外，利用雙官能的手性硫醚C6作為催化劑時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)烯丙基磺酰胺的分子間不對(duì)稱親電碘化雙官能團(tuán)化反應(yīng)，高對(duì)映選擇性地構(gòu)建了一系列碘化手性分子。反應(yīng)中，不同的酚、醇、疊氮化合物和含氟試劑均可以作為親核試劑。如圖8所示。反應(yīng)的底物寬泛，官能團(tuán)的兼容性好。值得一提的是，所得的碘化產(chǎn)物可通過重排或取代反應(yīng)轉(zhuǎn)化為高價(jià)值的α-芳基酮、手性二級(jí)胺、氮雜環(huán)丙烷等手性分子(J.Am.Chem.Soc.2022,144,16490)。

趙曉丹教授,博士生導(dǎo)師

趙曉丹，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。2002年湖北大學(xué)本科畢業(yè)。2007年，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所博士畢業(yè)，博士生導(dǎo)師為余正坤研究員。

研究生期間，第一年在中國科技大學(xué)學(xué)習(xí)基礎(chǔ)課程，2005年作為交換學(xué)生在加拿大渥太華大學(xué)學(xué)習(xí)和研究近一年。2008年至2013年分別在加拿大多倫多大學(xué)（合作導(dǎo)師Vy M.Dong教授）和美國科羅拉多大學(xué)（合作導(dǎo)師Tomislav Rovis）從事博士后研究。2013年6月入職中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院并獨(dú)立開展研究工作。

主要研究興趣包括不對(duì)稱合成、有機(jī)硫?qū)倩衔锎呋⒂袡C(jī)硒化學(xué)。發(fā)展了一類基于茚滿骨架的雙官能硫?qū)倩衔锎呋瘎?，?yīng)用在不對(duì)稱親電反應(yīng)中獲得優(yōu)良效果。

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