乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率是我國女性惡性腫瘤第一位，死亡率位列第四[1]。盡管科學家們對乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)和治療的能力有所進步，但它仍然是世界上常見的惡性腫瘤類型之一，且大多數(shù)患者死于轉(zhuǎn)移性疾病。

目前，已有的科學研究已經(jīng)廣泛地闡述了乳腺癌的驅(qū)動因素和分子圖譜，并進一步在分子遺傳水平上將其劃分為亞型[2]。這些亞組基于免疫組織學標志物，如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER-2）[3,4]，以及基于轉(zhuǎn)錄特征，具有不同的治療方法和方案。這些治療方法包括免疫治療（腫瘤疫苗、細胞治療、免疫負調(diào)控抑制劑）、靶向治療（HER2+）、內(nèi)分泌治療（HR+）或化學治療（三陰性乳腺癌，TNBC）加選擇性聯(lián)合放射治療，具體方案取決于臨床分期。

治療耐藥和轉(zhuǎn)移性疾病建立的分子通路方面的技術(shù)和科學進步，為針對細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）、磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)、聚ADP核糖聚合酶（PARP）和程序性死亡配體1（PD-L1）等靶向治療提供了理論基礎(chǔ)。

PI3K通路的改變是腫瘤惡化，疾病進展和產(chǎn)生治療耐藥性的最常見原因[5,6]，因此PI3K是目前癌癥靶向藥的熱門研究方向之一。

PI3K-PKB/AKT-mTOR通路

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB/AKT）-雷帕霉素（mTOR）軸的哺乳動物靶標調(diào)控著重要的生理功能和細胞過程，包括細胞的增殖、生長、存活、運動和代謝[7]。根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物特性可將PI3K分為三類。在哺乳動物中，I類PI3K根據(jù)其調(diào)節(jié)模式被進一步分為IA和IB亞類。IA類PI3K是含有p110催化亞基和p85調(diào)節(jié)亞基的雜二聚體?；騊IK3CA、PIK3CB和PIK3CD分別編碼三種高度同源的IA類催化亞型：p110α、p110β和p110δ?。

PI3K 通過配體（胰島素、生長因子、激素）與RTK（受體酪氨酸激酶）以及 GPCR（趨化因子）的結(jié)合而被激活。AKT 被募集到質(zhì)膜，在那里它經(jīng)歷兩個磷酸化過程，一個由 PDK1（磷酸肌醇依賴性蛋白激酶 1）在蘇氨酸殘基水平催化，第二個反應(yīng)由 mTORC2 催化。一旦被磷酸化激活，AKT 將磷酸化其他物質(zhì)，例如 mTOR 復合物，最終與蛋白質(zhì)合成和細胞生長相關(guān)[8]。其他磷酸化底物，如?GSK-3 和 Fox01，將受到抑制，其過程與細胞增殖和存活有關(guān)。

PI3K 通路在乳腺癌中經(jīng)歷了許多由編碼催化亞基 p110α (PIK3CA) 和 p110 β (PIK3CB) 以及調(diào)節(jié)亞基 PI3K、p85α (PIK3R1) 的基因突變或擴增引起的變化[10]。在人類腫瘤中，PIK3CA 是編碼 PI3K 通路的 p110α 催化亞基的頻繁突變基因，并被發(fā)現(xiàn)在頭頸癌、宮頸癌、胃癌、肺癌和乳腺癌中擴增。在前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸癌中，已檢測到?PIK3CA 突變的發(fā)生率最高[11]。

PI3K抑制劑的作用機制

I 類 PI3K p110 催化亞基由一個 N 端接頭結(jié)合域、一個 Ras 結(jié)合域、一個膜結(jié)合 C2 域、一個螺旋結(jié)構(gòu)域和一個分為 N 端和 C 端部分的 C 端催化結(jié)構(gòu)域組成并由鉸鏈隔開，其中結(jié)合了 ATP。調(diào)節(jié)亞基結(jié)合并維持 p110 亞基處于非活性形式，直到 PI3K 通過其調(diào)節(jié)亞基與上游信號輸入的結(jié)合而被激活。大多數(shù) PI3K 抑制劑具有 ATP 競爭性。

PI3K抑制劑的臨床研究及前景

國外的大約70%的乳腺癌為管腔亞型，在管腔 BC 亞型 PIK3CA （編碼 PI3K 的 p110α 催化亞基的基因）激活突變發(fā)生在大約 40% 的病例中，在這種情況下，PI3K抑制劑主要包括諾華集團buparlisib (BKM120) 和 羅氏的pictilisib (GDC-094)，其研究進展見表1。

目前國內(nèi)多家本土制藥企業(yè)已通過外部引進或自主研發(fā)的方式在研PI3K抑制劑。針對的疾病以血液系統(tǒng)癌癥為主，包括慢性淋巴細胞白血病、彌漫大B細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤 。其中，瓔黎藥業(yè)YY-20394、石藥集團Duvelisib、信達生物Parsaclisib、必貝特醫(yī)藥BEBT-908及圣和藥業(yè)SHC014748M均已進入了Ⅱ期臨床。

在專門針對乳腺癌適應(yīng)癥的布局中，目前僅有正大天晴TQ-B3525片進入了臨床試驗階段，以及豪森藥業(yè)的HS-10352。豪森藥業(yè)的新藥HS-10352是PI3K靶向抑制劑，據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）信息平臺顯示，HS-10352的一項I 期、開放、多中心研究在中國獲批兩項臨床試驗默示許可，擬在PIK3CA陽性、激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期乳腺癌中開展研究。該研究同時美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊（IND：NCT04631835），并在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）2022年年會更新了研究進展。

初步結(jié)果顯示，HS-10352 顯示出可控的安全性和良好的 PK 特性。最大耐受劑量（MTD）確定為6mg QD。最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）（≥30%）是高血糖（88.9%，n=16）、體重下降（61.1%，n=11）、胰島素C肽升高和腹瀉（各33.3%，n=6）。3-4級TRAE包括體重減輕、高血糖、疲勞、視力模糊、高鉀血癥和低鈣血癥。所有患者（n=18）的總體緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為 27.8% 和 55.6%。對于 PIK3CA 突變的 6 名患者，ORR為50.0%（3例6 mg PR），DCR 為100.0%（6 mg，n=4；8 mg，n=2）。在耐受劑量下（6 mg），4例PIK3CA突變患者ORR達到75.0%。

總結(jié)

PI3K 通路中的高頻率基因改變?yōu)殚_發(fā)靶向 PI3K/AKT 的抑制劑提供了基本原理。PI3K通路廣泛存在的相互作用值得人們進一步研究PI3K抑制劑的用途，包括與CDK4/6抑制劑、抗HER2、免疫檢查點和PARP抑制劑的聯(lián)合使用，這些可能為三陰性和HER2陽性乳腺癌患者的治療提供潛在的未來作用。同時，科學家們?nèi)栽诶^續(xù)努力以更精確地靶向 PI3K 亞型，為晚期乳腺癌患者帶來臨床益處。

參考文獻：

1.Sung, H.; Ferlay , J.; Siegel, R.L.; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray , F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

2.Kennecke, H.; Yerushalmi, R.; Woods, R.; Cheang, M.C.; V oduc, D.; Speers, C.H.; Nielsen, T.O.; Gelmon, K. Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J. Clin. Oncol. 2010, 28, 3271–3277.

3.Schiemann, W.P . Introduction to this special issue “Breast Cancer Metastasis”. J. Cancer Metastasis T reat. 2020, 6, 3.

4.Petri, B.J.; Klinge, C.M. Regulation of breast cancer metastasis signaling by miRNAs. Cancer Metastasis Rev. 2020, 39, 837–886.

5.André, F.; Ciruelos, E.; Rubovszky , G.; Campone, M.; Loibl, S.; Rugo, H.S.; Iwata, H.; Conte, P .; Mayer, I.A.; Kaufman, B.;et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 1929–1940.

6.Li, A.; Schleicher, S.M.; Andre, F.; Mitri, Z.I. Genomic alteration in metastatic breast cancer and its treatment. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book 2020, 40, 30–43.

7.Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD et al. The PI3K pathway in human disease. Cell 2017; 170(4): 605–635.

8.Lim, W.; Mayer, B.; Pawson, T. Cell Signaling: Principles and Mechanisms; Garland Science: New York, NY, USA, 2015.

9.Yudushkin, I. Getting the Akt together: Guiding intracellular Akt activity by PI3K. Biomolecules 2019, 9, 67.

10.Miller, T.W.; Rexer, B.N.; Garrett, J.T.; Arteaga, C.L. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: Role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res. 2011, 13, 224.

11.Chalhoub, C.; Baker, S.J. PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer. Annu. Rev. Pathol. 2009, 4, 127–150.