“醫(yī)生，能介紹一下托法替布嗎，托朋友買的，但是看說明書嚇得不敢吃了！”

托法替布是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用的一種抗風(fēng)濕藥，屬于靶向合成類抗風(fēng)濕藥，與甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等傳統(tǒng)合成類抗風(fēng)濕藥相比，它又有哪些特點呢？今天我就為你介紹一下。

托法替布屬于靶向合成抗風(fēng)濕藥（來源：網(wǎng)絡(luò)）

（一） 托法替布是一種什么藥？對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有何作用？

托法替布屬于JAK抑制劑，深入了解托法替布前，我們先來認(rèn)識一下JAK抑制劑。

JAK抑制劑是靶向改善風(fēng)濕類藥物，通過抑制JAK-STAT信號通路發(fā)揮治療免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的作用。

JAK-STAT 通路概覽（來源：Cell）

聽起來很抽象，做個不恰當(dāng)?shù)谋扔?，如果炎癥是一場“戰(zhàn)爭”，那么JAK-STAT信號通路，就是敵方的“指揮通信網(wǎng)絡(luò)”，可以接受促炎細(xì)胞因子傳遞的信號，從而調(diào)動“部隊”。抑制JAK-STAT信號通路，就好比干擾對方的“指揮通信網(wǎng)絡(luò)”，讓敵方的“進攻”無法順利展開，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和抑制炎癥的作用。

JAK激酶有四種亞型（JAK1/2/3和TYK2），它們總是成對出現(xiàn)，以二聚體形式與多種細(xì)胞因子受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互作用，激活胞內(nèi)信使蛋白STAT。因此，抑制或阻斷JAK-STAT信號通路成為目前靶向治療免疫介導(dǎo)炎癥性疾病的重要方向。

參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的多種關(guān)節(jié)細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)都要通過JAK-STAT通路，包括干擾素家族的IFN-α、β、γ，白介素家族的IL-2、4、6、7、9、10、11、12、13、15、21、23等，由此奠定了JAK抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的理論基礎(chǔ)。

自從2012年托法替布在美獲批成人中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥以來，JAK抑制劑用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療已超過10年。目前，我國批準(zhǔn)了3個JAK抑制劑用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，分別為托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼，其中托法替布有國產(chǎn)仿制藥。

我國批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的3個JAK抑制劑

（二） 托法替布有哪些優(yōu)點？什么樣的類風(fēng)濕病人應(yīng)該選擇托法替布？

首先，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為什么選擇JAK抑制劑呢？主要有三大原因：

01 / 療效顯著

托法替布應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，已經(jīng)超過十個年頭，其療效無論是對比安慰劑還是生物制劑，都有非常堅實的證據(jù)基礎(chǔ)。

• 單藥治療策略，托法替布明顯優(yōu)于安慰劑；

• 聯(lián)合用藥策略，托法替布+甲氨蝶呤VS甲氨蝶呤+TNF抑制劑療效相當(dāng)；

• 托法替布+艾拉莫得在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其引起的間質(zhì)性肺炎上有獨到的優(yōu)勢；

• 在國際和國內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南中，JAK抑制劑與生物制劑是平等推薦的。

JAK抑制劑RCT中的療效數(shù)據(jù)

02 / 起效迅速

JAK抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一大優(yōu)勢在于起效快。傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥是目前使用率最高的類風(fēng)濕抗風(fēng)濕藥，但這一類藥最大的缺點就是起效慢，通常需要1~3個月。托法替布治療傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥應(yīng)答不足的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其ACR20應(yīng)答率在第二周即顯著高于對照組，并且隨治療時間延長差距越大。

托法替布治療csDMARDs應(yīng)答不足的中重度RA患者的ACR20應(yīng)答率

03 / 安全性有保障

除了上市不久的烏帕替尼外，托法替布和巴瑞替尼都積累了相當(dāng)數(shù)量的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)。托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性整合分析匯總了托法替布治療成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的I、II、III、IIIb/IV期研究和長期擴展研究中的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：JAK抑制劑治療后，臨床關(guān)注的重要不良事件，包括重大心血管不良事件（MACE）、嚴(yán)重感染、機會性感染、結(jié)核、深靜脈血栓、消化道穿孔、腫瘤、死亡等發(fā)生率均維持在極低水平，與生物制劑幾本相當(dāng)。所以，托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性還是有保障的。

托法替布治療RA患者時重要不良事件的發(fā)生率

盡管托法替布有以上三大優(yōu)勢，但目前的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療策略中，并不建議所有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用。以下類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人群可以選擇使用托法替布：

• 甲氨蝶呤治療應(yīng)答不良或不耐受的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者；

• 傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥應(yīng)答不良的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，可以使用傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥聯(lián)合托法替布治療；

• 不能使用TNF-α抑制劑治療的青少年患者可以優(yōu)先選用托法替布。

其中：

• 應(yīng)答不良——指標(biāo)準(zhǔn)劑量連續(xù)使用兩種傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物治療6個月后（至少應(yīng)使用2個月，除非發(fā)生顯著的不良反應(yīng)，限制了治療劑量和持續(xù)時間），關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥3且DAS28＞3.2。

• 傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥——包括甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、羥氯喹、艾拉莫得等。

總結(jié)一下，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，甲氨蝶呤仍然是首選，對于甲氨蝶呤單藥治療未達標(biāo)者，建議添加生物制劑或JAK抑制劑聯(lián)合治療，托法替布目前主要用于與傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥聯(lián)合用藥。

（三） 托法替布要注意哪些不良反應(yīng)？如何安全使用？

前文已經(jīng)講過，托法替布的安全性與生物制劑相當(dāng)，比較有保證，但仍有必要了解托法替布會產(chǎn)生哪些方面的不良反應(yīng)。

• 易感染凈傾向——如帶狀皰疹、呼吸道感染、尿路感染、結(jié)核、肝炎等；值得一提的是，帶狀皰疹發(fā)生率高于生物制劑，可喜的是，目前已經(jīng)有帶狀皰疹疫苗，高危人群可以考慮提前接種該疫苗；

• 腫瘤——腫瘤風(fēng)險與腫瘤壞死因子拮抗劑相當(dāng)，總體沒有比正常人群顯著增加；

• 血栓——可促進血栓形成，增加靜脈血栓栓塞、肺血栓栓塞的風(fēng)險；

• 心腦血管疾病風(fēng)險——可引起高脂血癥，促進進而增加心腦血管病死亡風(fēng)險、全因死亡風(fēng)險；

• 血細(xì)胞減少——個別病例有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少；

• 肝功能異常——可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，通常先減量甲氨蝶呤甚至停用甲氨蝶呤，而不是先減托法替布；

• 胃腸道反應(yīng)——常見的不良反應(yīng)，如惡心、腹瀉、結(jié)腸穿孔等。

托法替布極少發(fā)生嚴(yán)重感染、結(jié)核、深靜脈血栓、消化道穿孔、腫瘤、重大心血管不良事件、死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)，但必須建立在正確用藥、避開禁忌癥和做好藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的基礎(chǔ)上。

托法替布極少發(fā)生嚴(yán)重感染、結(jié)核、深靜脈血栓、消化道穿孔、腫瘤、重大心血管不良事件、死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)

01 / 正確使用托法替布

目前，托法替布主要作為甲氨蝶呤應(yīng)答不良或不耐受時，與甲氨蝶呤等傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥聯(lián)合使用，單用的情況較少，且優(yōu)先適用于中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。

托法替布發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況減少，但要注意用藥前后的禁忌癥排查和不良反應(yīng)監(jiān)測，尤其是服藥前的禁忌癥排查，十分重要，因此不建議患者盲目自行服藥。

新確診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，首先推薦單用甲氨蝶呤，如果存甲氨蝶呤禁忌癥，則推薦單用來氟米特或柳氮磺吡啶，3個月為期進行一次療效評估，6個月為期進行疾病活動度評估，此為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第一階段的治療。如果3個月癥狀未改善、6個月治療未達標(biāo)，則第一階段治療失敗，開啟第二階段的治療。

此時，評估沒有預(yù)后不良因素，則改用一種傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥或聯(lián)合兩種傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥；如果存在預(yù)后不良因素，則考慮一種傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥+一種生物制劑或JAK抑制劑，托法替布則可登場。

目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療策略

02 / 托法替布的禁忌癥

以下人群不宜使用托法替布：

• 淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)低于500細(xì)胞/mm3、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）低于1000細(xì)胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL者；

• 活動性感染者；

• 有結(jié)核或乙肝感染史未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療或出現(xiàn)活動者；

• 有卡氏肺孢子菌肺炎史者；

• 合并血栓栓塞事件者；

• 新發(fā)惡性腫瘤患者；

• 過敏者；

• 嚴(yán)重肝功能不全者；

• 心力衰竭者；

• 遺傳性凝血障礙者；

• 服用激素聯(lián)合避孕藥、激素替代療法或接受大手術(shù)者；

• 孕婦、哺乳期婦女；

03 / 托法替布的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測

在使用托法替布前，應(yīng)該排除腫瘤、活動性感染、結(jié)核、肝炎，需要提供血常規(guī)、血沉、CRP、肝腎功能、病毒性肝炎系列、TSPOT（或PPD試驗）、胸片（或肺部CT）等結(jié)果。使用過程中，應(yīng)做好血常規(guī)監(jiān)測、肝功能監(jiān)測，特別注意，建議在開始使用托法替布之前和治療第8周，檢查基線水平的脂質(zhì)含量，如果出現(xiàn)明顯異常，或發(fā)現(xiàn)其他心血管危險因素，則需進行心臟檢查并考慮使用降脂藥物。

（四） 總結(jié)

總體來講，托法替布是作為甲氨蝶呤應(yīng)答不良或不耐受時的一種聯(lián)合用藥選擇，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有明確的治療作用，尤其適用于中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。托法替布具有療效明顯、起效快和安全性較好的優(yōu)點，但用藥仍需嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，且在用藥前后要做好禁忌癥排查和不良反應(yīng)監(jiān)測，不建議患者自行使用，應(yīng)經(jīng)專業(yè)風(fēng)濕醫(yī)生評估病情后使用。