連接鏈長度對PROTAC分子降解效率的影響︰在 PROTAC分子連接靶蛋白和E3酶發(fā)揮作用時，兩者間會產(chǎn)生基于蛋白的相互作用，這種相互作用會影響PROTAC分子本身的穩(wěn)定性，還會影響PROTAC分子的降解效率。通過改變PROTAC的分子結(jié)構(gòu)使蛋白的弱相互作用變強。通過改變PORTAC分子的連接鏈的長度和位置，來改變?nèi)獜?fù)合物的底物構(gòu)象從而改變其相互作用強度。以dBET23(1)以及dBET6(2)這兩種連接鏈結(jié)合位點不同的PROTAC為起始研究對象，分別改變了連接鏈的長度，將得到的PROTAC分子與蛋白結(jié)合后進行時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移分析( time-resolved fluorescence resonanceenergy transfer，TR-FRET)，觀測蛋白間的相互作用受到的影響。

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結(jié)果：連接鏈長度較短的 PROTAC分子dBET57(3）相較于dBET6(2)，通過改變蛋白接近時的構(gòu)象，改變了CRBN 與BRD4相互作用的殘基，削弱了兩者的蛋白相互作用。在dBET23(1)的基礎(chǔ)上改變了連接鏈的原子數(shù)，得到了對于一系列高度同源的BRD蛋白具有選擇性的PROTAC小分子化合物ZXH-3-26 。具有較短連接鏈的PROTAC分子選擇性高，其原因是連接鏈長度適當縮短后，具有較短連接鏈的ZXH-3-26(4)與蛋白結(jié)合時，產(chǎn)生了不同于該組設(shè)計的其他PROTAC分子的構(gòu)象，限制了BRD與CRBN間產(chǎn)生穩(wěn)定性相互作用的構(gòu)象數(shù)目，從而具有選擇性。

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3-Maleimidopropionic acid、3-Mercaptopropionic acid NHS ester、4-(6-Methyl-1,2,4,5-tetrazin-3-yl)phenol、4-(N-Boc-amino)-1,6-heptanedioic acid、4-Boc-amino-2,2-dimethylbutyric acid、4-Bromobutylphosphonic acid、4-Maleimidobutyric acid、5-(Biotinamido)pentylamine、5-(Biotinamido)pentylazide

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PROTAC偶聯(lián)定制

PROTAC化學(xué)定制

PROTAC路線設(shè)計

PROTAC偶聯(lián)物

PROTAC交聯(lián)劑

PROTAC連接子

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瑞禧WFF.2022.7