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—— TIMEPIE ——

編者按

本文由「時(shí)光派研究院」編譯自American Federation for Aging Research對(duì)James Kirkland博士的專訪。細(xì)胞衰老是衰老的九大生物標(biāo)識(shí)之一，是男女老少體內(nèi)都有可能存在的一種現(xiàn)象。2016年，研究人員發(fā)現(xiàn)，清除衰老細(xì)胞能延長(zhǎng)小鼠健康期，壽命更是延長(zhǎng)了25%?！澳慵热桓襾?，就別怕我把你趕出去”，這同樣也是目前最具前景的抗衰藥物Senolytics的作用機(jī)制。

在這篇專訪中，Senolytics之父James Kirkland博士將用通俗易懂的語言介紹究竟什么是細(xì)胞衰老、它與衰老和健康有何關(guān)系，以及首批Senolytics藥物的特點(diǎn)，一起來看看吧。

Q：什么是衰老細(xì)胞？隨著年齡的增長(zhǎng)，這些細(xì)胞會(huì)發(fā)生怎樣的變化？

A：衰老細(xì)胞指那些原本能夠分裂、但現(xiàn)在喪失了這一能力的細(xì)胞。它們就像是身體里的“釘子戶”，不會(huì)自行凋亡，一般需要免疫系統(tǒng)充當(dāng)“拆遷大隊(duì)”的角色將其清除。

隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)的衰老細(xì)胞會(huì)越來越多。有些人年紀(jì)輕輕就患上了肥胖癥或糖尿病，他們的脂肪組織、胰腺等位置同樣會(huì)有衰老細(xì)胞。有些兒童患上了白血病、淋巴瘤等癌癥，服用過抗癌藥物或接受過化療，他們體內(nèi)同樣會(huì)有衰老細(xì)胞。

因此，細(xì)胞是否會(huì)衰老并不是單純由年齡決定的。多數(shù)情況下，按下細(xì)胞衰老的開關(guān)的是細(xì)胞壓力、代謝損傷、細(xì)胞分裂和組織損傷信號(hào)，它們?cè)诙潭?0天到6周內(nèi)就能讓細(xì)胞衰老。

Q：您能和我們簡(jiǎn)單分享一下研發(fā)靶向衰老細(xì)胞療法的過程嗎？

A：Leonard Hayflick和Paul Moorhead于1961年最先觀察到衰老細(xì)胞。到了70年代中期，美國國立衛(wèi)生研究院等機(jī)構(gòu)發(fā)表了一些重要論文，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞可能會(huì)隨著人的衰老而不斷積累。在90年代早期，我們又發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞會(huì)分泌出一種造成組織損傷、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的物質(zhì)，TNF-α。

2004年，現(xiàn)任美國國家癌癥研究所主任Norm Sharpless在Journal of Clinical Investigation上分享了自己的幾項(xiàng)發(fā)現(xiàn)：首先，小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞的比重越大，其健康期就越短，健康水平也越低。其次，隨著年齡的增長(zhǎng)，小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞越積越多。而通過飲食限制和誘發(fā)艾美氏矮化突變可以推遲細(xì)胞衰老，延長(zhǎng)小鼠的健康期和壽命。

這啟發(fā)了我們：既然衰老細(xì)胞與健康有著千絲萬縷的聯(lián)系，將其清除能否讓我們延年益壽呢？我們先是試著制造一種融合蛋白來清除衰老細(xì)胞，但一無所獲；接著想利用高通量篩選找出能夠選擇性清除衰老細(xì)胞的藥物，苦于沒有合適的篩選方法，最終還是明尼蘇達(dá)大學(xué)的Paul Robbins教授通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了Senolytics藥物。

2013年5月，我們又開始研究為什么衰老細(xì)胞自身老而不死，卻會(huì)導(dǎo)致鄰近細(xì)胞的死亡。我們利用大量數(shù)據(jù)庫找出了八個(gè)衰老細(xì)胞的抗凋亡通路（SCAP），是這些通路織起了一張龐大的保護(hù)網(wǎng)，避免衰老細(xì)胞被自己分泌出的殺傷性武器給誤傷。

Q：第一批Senolytics藥物是如何發(fā)現(xiàn)的？

A：我們先是通過RNA干擾，選擇性敲低SCAP這張保護(hù)網(wǎng)上的節(jié)點(diǎn)，看能否通過讓它的一些功能暫時(shí)停擺來選擇性地清除衰老細(xì)胞，結(jié)果的確奏效了。

既然思路行得通，我們就開始試著尋找具有同樣功效的藥物或者化合物。我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)付衰老細(xì)胞需要多方面發(fā)力。不同衰老細(xì)胞的作用通路也是不同的，只封鎖其中一條，衰老細(xì)胞還能找到另一塊“免死金牌”。于是，我們找出了能夠阻斷多條通路的物質(zhì)，這就是第一批Senolytics。

對(duì)于第一批Senolytics，我們決定先從市場(chǎng)上流通的藥物和食物中存在的天然物質(zhì)著手，因?yàn)樗鼈兊陌踩员容^高。同時(shí)，我們還專門選了一些生物半衰期比較短，即進(jìn)入人體后能很快消失的物質(zhì)，想看看它們?cè)趯?duì)付衰老細(xì)胞時(shí)能不能“打完就跑”。畢竟衰老細(xì)胞的形成需要10天到6周的時(shí)間，每半個(gè)月或一個(gè)月給藥一次就足夠了。

這就是第一批Senolytics藥物的情況。之后，越來越多的人按照同樣的思路研發(fā)藥物，包括CAR-T療法、疫苗等等，用于清除衰老細(xì)胞。

Q：是否已有臨床前模型證明Senolytics能夠預(yù)防、推遲或緩解衰老相關(guān)疾?。?/strong>

A：研究人員已在小鼠、大鼠和猴子身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。比如小鼠試驗(yàn)中模擬了大量人類疾病，其中有超過40種病癥得到了延遲、預(yù)防或緩解。我們還發(fā)現(xiàn)，有些Senolytics雖然不適合那些沒有衰老細(xì)胞的年輕小鼠，卻能延長(zhǎng)有衰老細(xì)胞的老年鼠的壽命；有些Senolytics則能將衰老相關(guān)疾病推遲。

Q：Senolytics與老年病學(xué)（將衰老研究應(yīng)用于疾病干預(yù)的科學(xué)）有著什么樣的聯(lián)系？

A：在Senolytics試驗(yàn)中，小鼠的死亡是由多種衰老相關(guān)疾病共同作用導(dǎo)致的，而不是某單一疾病。我們還發(fā)現(xiàn)，如果反過來，哪怕只是將極少的衰老細(xì)胞移植入健康的中年小鼠體內(nèi)，也會(huì)加速小鼠衰老，出現(xiàn)衰弱、壽命縮短，最終因多種而非一種衰老相關(guān)疾病而死亡。這些都支持老年病學(xué)的一個(gè)假說——諸多慢性疾病以及治療費(fèi)用高昂且具有致死性的疾病，根源都在于衰老。

我們尋找Senolytics的思路不是像研發(fā)諸如降壓藥的藥物（用一個(gè)藥物，瞄準(zhǔn)一個(gè)靶標(biāo)，治療一種疾病），而是試圖將多種藥物結(jié)合起來，或者使用能夠同時(shí)瞄準(zhǔn)多個(gè)靶標(biāo)的藥物，看它們是否能推遲、預(yù)防或緩解多種衰老相關(guān)疾病。

現(xiàn)在已經(jīng)找出的Senolytics基本就是如此。它們能幫助衰老動(dòng)物緩解多種衰老相關(guān)病癥，包括老年衰弱、衰老相關(guān)的肌肉流失、輕度認(rèn)知損傷等等，現(xiàn)在這些病癥的研究已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段。

另外，Senolytics也有望幫助衰老細(xì)胞較多的人提高抵御傳染病、術(shù)后恢復(fù)等能力，甚至降低人注射疫苗的風(fēng)險(xiǎn)，這些也都是和新冠肺炎的防治息息相關(guān)的。

Q：Senolytics研究領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)進(jìn)展如何？

A：不少研究已進(jìn)入有安慰劑對(duì)照的雙盲臨床試驗(yàn)階段。例如我們招募了一批童年時(shí)罹患白血病并接受了骨髓移植的患者，他們現(xiàn)在已經(jīng)三、四十歲了，有的衰老加速，有的患上了糖尿病、骨質(zhì)疏松、老年衰弱癥、肌無力甚至阿爾茨海默癥。我們請(qǐng)他們服用不同的Senolytics，看會(huì)有什么變化。

另一個(gè)研究領(lǐng)域是器官移植。在與哈佛合作進(jìn)行的研究中，我們發(fā)現(xiàn)將衰老細(xì)胞移植入年輕動(dòng)物體內(nèi)后，年輕動(dòng)物也會(huì)開始衰老。所以在器官移植時(shí)肯定不能直接用那些已經(jīng)衰老、功能受損的器官，這就導(dǎo)致每年有35000個(gè)捐贈(zèng)的腎臟無法用于移植。因此，我們正試著先恢復(fù)這些腎臟的功能，然后再將它們移植入年輕患者體內(nèi)，由此提升患者術(shù)后的健康水平。

除了前面提到的這些研究，用Senolytics干預(yù)腎臟纖維化、糖尿病、肥胖、腎功能不全、衰老相關(guān)骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，重點(diǎn)關(guān)注藥物的安全性和耐受性。

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