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大腸桿菌 “天選打工人”的成名之路

2023-07-10 12:24 作者:蒙佩爾蘭--益生菌 0人讀過 | 我要投稿

字母E的族群"的起源

特奧多爾·埃舍里希是19世紀(jì)的一位杰出醫(yī)師和科學(xué)家，也是最早研究微生物的科學(xué)家之一。他創(chuàng)建了腸道病理學(xué)領(lǐng)域，并將自己的名字與大腸桿菌的命名（Escherichiacoli）聯(lián)系在一起。1885年，他發(fā)現(xiàn)并命名了大腸桿菌。自此以后，“E.coli一族”便被賦予了作為“天選打工仔”的宿命。

特奧多爾·埃舍里希（TheodorEscherich，1857－1911）是一位著名的生物學(xué)家。他的照片可以在維基百科上找到。

1885年，埃舍里希在嘗試尋找霍亂病原體時(shí)，無意中分離出了大腸桿菌；138年后的今天，“E.coli一族”已經(jīng)發(fā)展成為數(shù)量龐大的家族。總的來說，實(shí)驗(yàn)室中常用的大腸桿菌主要來自于兩個(gè)單獨(dú)的分離株，即K-12菌株和B菌株。

K-12菌株是從一個(gè)白喉患者的糞便中分離出來的，這種菌株于1922年被發(fā)現(xiàn)，并于1925年開始被保存在斯坦福大學(xué)細(xì)菌學(xué)和實(shí)驗(yàn)病理學(xué)系的菌種庫中。在實(shí)驗(yàn)室中，常見的K-12菌株有MG1655（也被稱為野生型K-12菌株）以及其派生菌株DH5α和DH10B（也被稱為TOP10），它們都屬于K-12家族中的成員。

B菌株的歷史相當(dāng)復(fù)雜，很可能早在1918年就被分離出來了，但是直到1942年才被正式稱為“B菌株”。BL21菌株以及其衍生菌株，如BL21（DE3），是大腸桿菌中最常見的B菌株后代。那么現(xiàn)在的問題是，K-12菌株和B菌株這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室中的"打工仔"，有哪些不同的用途呢？

只有兩種細(xì)菌，其中一種是大腸桿菌，而另一種則不是。

“細(xì)菌的種類只有兩種，這是被全球公認(rèn)的真理。其中一種是大腸桿菌，而另一種則不是。大腸桿菌所做的一切都代表著關(guān)于細(xì)菌普遍真理的事情?！盝.AllanDownie和J.PeterW.Young在《自然》雜志上毫不避諱地寫到。

在1940年代，由于大腸桿菌在許多基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中的杰出表現(xiàn)，無疑成為了模式生物的首選（模式生物是指生物學(xué)家選擇某些特定的生物物種進(jìn)行科學(xué)研究，以揭示某種普遍規(guī)律的生命現(xiàn)象，如豌豆、果蠅、小鼠等）。在1950年代分子生物學(xué)革命開始后，這場研究熱潮得到了井噴般的發(fā)展。結(jié)果顯而易見，大腸桿菌成為了生命基本理論（包括遺傳密碼、轉(zhuǎn)錄、翻譯和復(fù)制等）最先突破的生物，因此也無數(shù)次獲得了諾貝爾獎(jiǎng)的榮譽(yù)。

利用這些方法所獲得的知識和用于操縱大腸桿菌基因的分子生物學(xué)技術(shù)，已經(jīng)使其在基因工程、藥物制造和實(shí)驗(yàn)室微生物進(jìn)化方面大放異彩。毫不夸張地說，大腸桿菌現(xiàn)在已成為生物學(xué)研究中最重要的模式生物之一。這一切并非偶然，而是必然的結(jié)果。為什么選擇大腸桿菌作為研究對象？為何科學(xué)家一致選擇了大腸桿菌呢？

法國科學(xué)家賈克·莫諾（JacquesMonod）曾經(jīng)說過：“適用于大腸桿菌的情況也適用于大象”。雖然這種說法可能有些夸張，但它或許能夠最好地概括我們對大腸桿菌在生命科學(xué)中的貢獻(xiàn)的理解。所有生物都以類似的方式運(yùn)作，無論是細(xì)菌還是大象。唯一的差別在于，人類和其他高等生物通常由數(shù)萬億個(gè)協(xié)同工作的細(xì)胞組成，而大腸桿菌只是一個(gè)單細(xì)胞生物。因此，我們可以更方便地在大腸桿菌中研究一些在人類或動物體內(nèi)難以操作的生物過程。

科學(xué)家常將大腸桿菌稱為“模式生物”，這是因?yàn)樗鼮橐子谘芯康纳镞^程模型提供了基礎(chǔ)。這種模型在生物體內(nèi)發(fā)生的根本分子基礎(chǔ)為通用。與其他模式生物相比，大腸桿菌生長速度快，培養(yǎng)成本低，食量少，事情卻做得很多，實(shí)是勞動模范。

此外，大腸桿菌作為模式生物已經(jīng)使用了超過60年，在遺傳信息方面非常明確，這使得科學(xué)家們能夠隨意地對基因進(jìn)行操作，例如刪除、替換、突變和整合。

合成生物學(xué)與大腸桿菌

合成生物學(xué)是一門將工程學(xué)和生物學(xué)結(jié)合的學(xué)科，致力于設(shè)計(jì)和構(gòu)造新的生物系統(tǒng)，從而促進(jìn)人類生命科學(xué)研究的發(fā)展。在合成生物學(xué)的領(lǐng)域中，大腸桿菌是一種經(jīng)常被使用作為研究的模型微生物。通過人工改造大腸桿菌的基因組，我們可以使其產(chǎn)生新的化合物、蛋白質(zhì)和其他生物產(chǎn)品，這些產(chǎn)品對醫(yī)學(xué)、工業(yè)和環(huán)境等領(lǐng)域有重要的應(yīng)用。大腸桿菌是合成生物學(xué)中不可或缺的工具，因其生長速度快、維護(hù)容易和基因組易于編輯等特性被廣泛應(yīng)用于生物系統(tǒng)的研究和應(yīng)用。

重組DNA技術(shù)在20世紀(jì)70年代崛起，為基于大腸桿菌的分子生物學(xué)研究開辟了新的領(lǐng)域。

合成生物學(xué)誕生于2000年，當(dāng)時(shí)第一個(gè)成功構(gòu)建在大腸桿菌中的遺傳開關(guān)和合成振蕩網(wǎng)絡(luò)被切換。這一進(jìn)展標(biāo)志著合成生物學(xué)作為一個(gè)新興學(xué)科的誕生。

合成生物學(xué)是一門跨學(xué)科研究領(lǐng)域，將生物學(xué)與化學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和工程學(xué)相結(jié)合。它以工程原理為指導(dǎo)，專注于通過修改、設(shè)計(jì)和構(gòu)建生物系統(tǒng)來進(jìn)行生物學(xué)研究。合成生物學(xué)的出現(xiàn)進(jìn)一步鞏固了大腸桿菌作為“終極工具”的地位。隨著時(shí)間的推移，越來越多具有更復(fù)雜、更穩(wěn)定和更準(zhǔn)確合成生物學(xué)元件被開發(fā)出來。

2016年，Nielsen等人發(fā)布了Cello。Cello是一種端到端的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)系統(tǒng)，用于在大腸桿菌中構(gòu)建邏輯電路。通過Cello，他們成功實(shí)現(xiàn)了合成生物學(xué)創(chuàng)立之初所立下的目標(biāo)，即“Flag”——標(biāo)準(zhǔn)化、表征和自動化設(shè)計(jì)。

在2013年，CRISPR-Cas家族的不斷涌現(xiàn)以及隨之出現(xiàn)的具有革命性的基因組編輯技術(shù)，將合成生物學(xué)推向了新的巔峰。這項(xiàng)技術(shù)極大地推動了基因線路的設(shè)計(jì)，使得合成生物學(xué)能夠真正實(shí)現(xiàn)“創(chuàng)造知識”和“創(chuàng)造應(yīng)用”。

即使是“打工人”也有享受“下班”的時(shí)刻

大腸桿菌因其適應(yīng)基因操作、多樣的遺傳工具和廣泛的基因組信息等重要特征而被廣泛應(yīng)用于各種模式生物系統(tǒng)，用于基因組件組裝、基因表達(dá)調(diào)控、通路構(gòu)建和工業(yè)生物制造中的重要產(chǎn)品。

然而，“沒有大米，即使是聰明的家庭主婦也難以煮出美味的飯菜”。大腸桿菌的應(yīng)用范圍是有限的，它并不適用于所有生物過程的研究和化學(xué)物質(zhì)的生產(chǎn)。作為一個(gè)原核生物，它在表達(dá)真核生物蛋白質(zhì)時(shí)有時(shí)會有些“力不從心”，因?yàn)樗狈ο鄳?yīng)的翻譯后修飾。此外，科學(xué)研究已經(jīng)從簡單的基因突變發(fā)展到了涉及合理設(shè)計(jì)的復(fù)雜合成電路和構(gòu)建全合成基因組。因此，大腸桿菌不再是日益復(fù)雜的遺傳設(shè)計(jì)的最佳宿主。換句話說，在自己并不擅長的領(lǐng)域，這個(gè)“被天命選中的打工人”也將面臨“退休”的一天。

“我們之所以選擇使用大腸桿菌只是因?yàn)槲覀儗λ顬榱私?。”哈佛遺傳學(xué)家HenryLee表示。他與GeorgeChurch合作發(fā)現(xiàn)了需鈉弧菌（Vibrionatriegens），這是一種在最適環(huán)境下僅需10分鐘就能完成一倍擴(kuò)增的細(xì)菌，相較于大腸桿菌需要約20分鐘。在基因組研究的學(xué)術(shù)生涯中，Lee經(jīng)常因?yàn)榇竽c桿菌培養(yǎng)過程的漫長而感到沮喪，因此他希望用這種目前已知世界上生長速度最快的細(xì)菌取代實(shí)驗(yàn)室中的主力大腸桿菌，以加快他的研究進(jìn)程。

隨著越來越多面向不同物種的用于精確基因/基因組操作工具的涌現(xiàn)，新型的底盤也逐漸嶄露頭角，可以承載新設(shè)計(jì)生物功能。除了大腸桿菌，還有枯草芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌以及釀酒酵母都可以作為選擇。作為真核生物，釀酒酵母能夠提供更好的分泌通路和翻譯后修飾能力。

但是放假？何謂放假？只有那些在實(shí)驗(yàn)室中沒有實(shí)用價(jià)值的菌株才會被廢棄。在生命科學(xué)領(lǐng)域，許多不同種類的微生物都被廣泛地應(yīng)用，但大腸桿菌仍是許多實(shí)驗(yàn)室的支柱。在各種基礎(chǔ)生物學(xué)研究中，大腸桿菌的作用是無法替代的。它可以作為遺傳設(shè)計(jì)的最終檢驗(yàn)試金石，并評估能否被成功推廣到更復(fù)雜的宿主生物中。