——前 言——

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）發(fā)病率不斷上升，5年總生存率一直較低，亟待新的系統(tǒng)治療手段的出現(xiàn)。免疫治療在實(shí)體腫瘤中顯示出良好的優(yōu)勢，但迄今為止，免疫單藥治療，在PDAC的應(yīng)用一直令人失望。免疫聯(lián)合放化療初步數(shù)據(jù)顯示出良好的應(yīng)用前景。而隨著精準(zhǔn)腫瘤治療理念的普及，聚焦不同分子分型胰腺癌患者的免疫聯(lián)合靶向治療藥物，逐步也成為當(dāng)下胰腺癌領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。本文聚焦2022年7月刊登在Lancet Oncology（IF=54.433）的文章：尼拉帕利聯(lián)合納武利尤單抗或尼拉帕利聯(lián)合伊匹木單抗用于鉑敏感晚期胰腺癌的Ib/II期研究（Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in?patients with platinum-sensitive advanced pancreatic?cancer: a randomised, phase 1b/2 trial?）。探尋PARPi聯(lián)合ICIs的協(xié)同抗腫瘤效果。

——PDAC的免疫抑制特征——

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）發(fā)病率不斷上升，5年總生存率一直較低，亟待新的系統(tǒng)治療手段的出現(xiàn)。免疫治療在實(shí)體腫瘤中顯示出良好的優(yōu)勢，但迄今為止，免疫治療，在PDAC的應(yīng)用一直令人失望。已有幾項(xiàng)有希望的臨床前研究，但將其轉(zhuǎn)化為臨床研究仍然具有較大挑戰(zhàn)性。這可能與PDAC復(fù)雜的免疫抑制腫瘤微環(huán)境的密切相關(guān)。

PDAC的固有免疫特性和高度免疫抑制腫瘤微環(huán)境

胰腺癌的固有免疫特性和高度免疫抑制腫瘤微環(huán)境以及胰腺癌的高度結(jié)締組織特征，必然導(dǎo)致胰腺癌的治療應(yīng)該遵循多靶點(diǎn)、多途徑聯(lián)合治療的方案。而近年來，隨著基于合成致死理論而在臨床中得到具體應(yīng)用的Parp抑制劑，在胰腺癌領(lǐng)域，也迎來曙光。

雖然胰腺癌BRCA突變概率僅為4%～7%，但有所突破已實(shí)屬不易。

——研究試驗(yàn)解讀——

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

• 入組的患者為晚期胰腺癌，且接受至少16周的鉑類藥物治療后并未進(jìn)展，即沒有鉑耐藥。

• 按照1:1分組，分別接受尼拉帕利200mg/day/cycle，伊匹木單抗 3mg/kg IV 4 cycle， cycle=21 day（N=45）；尼拉帕利200mg/day/cycle，納武利尤單抗 480mg IV / cycle， cycle=28 day（N=45）。

• 治療直至進(jìn)展或不可耐受毒性，主要研究終點(diǎn)為安全性和6個(gè)月PFS率。次要研究終點(diǎn)為ORR、總生存期、DDR缺陷與聯(lián)合治療反應(yīng)的相關(guān)性。

  
  

  
  

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果

• 在2018年2月7日至2021 10月5日期間，91名患者被納入研究，并被隨機(jī)分為尼拉帕利加nivolumab組（n=46）或尼拉帕利+ipilimumab組（n=45）。在這些患者中，有84名患者的無進(jìn)展生存終點(diǎn)是可評(píng)估的（尼拉帕利加尼伐單抗=44；尼拉帕利+伊普利單抗=40）。

• 中位隨訪時(shí)間為23.0個(gè)月（IQR 15.0–31.5）。尼拉帕利加nivolumab組的6個(gè)月無進(jìn)展生存率為20.6%（95%可信區(qū)間為8.3–32.9；p=0.0002，而無效假設(shè)為44%）；尼拉帕利加ipilimumab組中，6個(gè)月無進(jìn)展生存率為59.6%（44.3-74.9；p=0.045）。

• 尼拉帕利加nivolumab組，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipilimumab組，45名患者中有23名（50%）患者，出現(xiàn)3級(jí)或更嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

• 尼拉帕利加nivolumab組中最常見的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件是高血壓（在4例[8%]患者中）、貧血（2例[4%]）和血小板減少癥（2例[4%]），而在尼拉帕利加ipilimumab組：疲勞（6例[14%），貧血（5例[11%），高血壓（4例[9]）。沒有治療相關(guān)死亡。

有效性數(shù)據(jù)

創(chuàng)新點(diǎn)

相比既往研究，本研究的優(yōu)勢在于擴(kuò)大了應(yīng)用人群，沒有DDR突變的患者也能獲益，且尼拉帕利聯(lián)合伊匹木單抗療效優(yōu)于尼拉帕利聯(lián)合納武利尤單抗，不良反應(yīng)可以接受，為臨床應(yīng)用提供了參考。

接下來，我們整理下合成致死理論的優(yōu)秀產(chǎn)品PARPi及其機(jī)制。

——合成致死理論——

合成致死（Synthetic lethality）理論由來已久，通俗來講，指兩個(gè)非致死基因同時(shí)失活將導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。概念最早可以追溯到1992年，美國科學(xué)家卡爾文在果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)，具有pd和 Pdr雙基因突變的果蠅不能存活，而這其中任何一個(gè)基因單獨(dú)突變都不會(huì)導(dǎo)致果蠅死亡。1946年，西奧多·多布贊斯基正式提出“合成致死“概念，用來描述這種不同基因之間的互補(bǔ)性致死作用。

科學(xué)家們很容易將果蠅中發(fā)現(xiàn)的這種現(xiàn)像與腫瘤治療理論相結(jié)合，如果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中存在特定基因A失活，那么用藥物抑制它的合成致死搭檔基因B，使兩者都失活，而健康的體細(xì)胞因?yàn)橛姓５幕駻，能夠保證正常的生理功能的表達(dá)，不會(huì)受到藥物的傷害，從而只特異性的殺死該類腫瘤細(xì)胞。

基于合成致死原理的腫瘤治療

原理很簡單，但難點(diǎn)相信大家也能想得到。沒有技術(shù)的突破，你很難找到合適的成對(duì)存在的合成致死基因。猶如好的逗哏必須得有好的捧哏才能合演一場成功的相聲。突破在于PARP與BRCA這對(duì)黃金搭檔的世紀(jì)相遇，促進(jìn)了PARP抑制劑的成功商業(yè)化上市，并在卵巢癌領(lǐng)域獲得巨大成功，由此開啟了基于“合成致死”理論進(jìn)行藥物開發(fā)的熱潮。最成功的產(chǎn)品當(dāng)然是PARP抑制劑。

——PARP抑制劑——

PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）在DNA單鏈堿基切除、修復(fù)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。BRCA是重要的抑癌基因與腫瘤易感基因，包括BRCA1及BRCA2。BRCA基因突變會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性顯著增加，從而顯著提高女性罹患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌癥（胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腹膜癌及宮頸癌等）的風(fēng)險(xiǎn)。在人體內(nèi)，BRCA可與PARP共同作用于同源重組（HR）修復(fù)通路，這種雙保險(xiǎn)組合，可以有效保證體內(nèi)DNA復(fù)制的正確性。但部分癌細(xì)胞，BRCA基因會(huì)突變，此時(shí)，人類如若開發(fā)出能夠抑制PARP的藥物，通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而可增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效。特別是對(duì)于攜帶BRCA突變的腫瘤細(xì)胞，理論上對(duì)PARP抑制劑的敏感度會(huì)更高。

?BRCA和PARP的合成致死示意圖?

目前，已經(jīng)有四種PARP抑制劑在中國獲批上市，分別是奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利，將這幾款PARPi在卵巢癌領(lǐng)域獲得FDA和NMPA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥總結(jié)如下：

來源：NMPA、FDA、各公司官網(wǎng)

目前，奧拉帕利和尼拉帕利的適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)入國家醫(yī)保乙類目錄，更好的惠及卵巢癌患者。國內(nèi)PARP抑制劑競爭日顯白熱化，也足見基于合成致死原理進(jìn)行研發(fā)的抗腫瘤藥物的威力，也期望能夠在其他的靶點(diǎn)上，如WEE1和TP53，重塑PARPi的輝煌。