一：CADD蛋白結(jié)構(gòu)分析、虛擬篩選、分子對(duì)接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽）

生物分子互作基礎(chǔ)

1.生物分子互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子對(duì)接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白對(duì)接研究分子相互作用

蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)

1. PDB 數(shù)據(jù)庫(kù)介紹

1.1 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)功能

1.2 PDB蛋白數(shù)據(jù)可獲取資源

1.3 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物研發(fā)的重要性

2.PDB 數(shù)據(jù)庫(kù)的使用

2.1 靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)類型、數(shù)據(jù)解讀及下載

2.2 靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)序列下載

2.3 靶點(diǎn)蛋白背景分析

2.4 相關(guān)數(shù)據(jù)資源獲取途徑

2.4 批量下載蛋白晶體結(jié)構(gòu)

?

蛋白結(jié)構(gòu)分析

1. Pymol 軟件介紹

1.1 軟件安裝及初始設(shè)置? 1.2 基本知識(shí)介紹（如氫鍵等）

2.Pymol 軟件使用

2.1蛋白小分子相互作用圖解

2.2 蛋白蛋白相互作用圖解

2.3 蛋白及小分子表面圖、靜電勢(shì)表示

2.4蛋白及小分子結(jié)構(gòu)疊加及比對(duì)

2.5繪相互作用力

2.6 Pymol動(dòng)畫(huà)制作

實(shí)例講解與練習(xí)：

（1）尼洛替尼與靶點(diǎn)的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并導(dǎo)出結(jié)合模式圖

（2）制作結(jié)合口袋表面圖

（3）Bcr/Abl靶點(diǎn)的PDB結(jié)構(gòu)疊合

（4）制作蛋白相互作用動(dòng)畫(huà)

（5）針對(duì)ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶體復(fù)合物，制作蛋白-蛋白相互作用

同源建模

1. 同源建模原理介紹

1.1 同源建模的功能及使用場(chǎng)景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比對(duì)

2.3 蛋白模板選擇

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型評(píng)價(jià)（蛋白拉曼圖）

2.6 蛋白模型優(yōu)化???????????????????? ??

實(shí)例講解與練習(xí)：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根據(jù)相應(yīng)參數(shù)和方法評(píng)價(jià)模型

小分子構(gòu)建

1. ChemDraw軟件介紹

??? 1.1小分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建

1.2 小分子理化性質(zhì)（如分子量、clogP等）計(jì)算

實(shí)例講解與練習(xí)：分別構(gòu)建大環(huán)、氨基酸、DNA、RNA等分子

?

小分子化合物庫(kù)

?

1. 小分子數(shù)據(jù)庫(kù)

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等數(shù)據(jù)庫(kù)介紹及使用

1.2 天然產(chǎn)物、中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)介紹及使用

生物分子相互作用Ⅰ

1.分子對(duì)接基礎(chǔ)

??? 1.1分子對(duì)接原理及對(duì)接軟件介紹

2. 分子對(duì)接軟件（Autodock) 使用

??? 2.1半柔性對(duì)接

?????? 2.1.1? 小分子配體優(yōu)化準(zhǔn)備

?????? 2.1.2? 蛋白受體優(yōu)化及坐標(biāo)文件準(zhǔn)備

?????? 2.1.3? 蛋白受體格點(diǎn)計(jì)算

?????? 2.1.4? 半柔性對(duì)接計(jì)算

2.2對(duì)接結(jié)果評(píng)價(jià)

?????? 2.2.1? 晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)象進(jìn)行對(duì)比

?????? 2.2.2? 能量角度評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果

?????? 2.2.3? 聚類分析評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果

?????? 2.2.4? 最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象的選擇

?????? 2.2.5? 已知活性化合物對(duì)接結(jié)果比較? ? ?

實(shí)例講解與練習(xí)：激酶Bcr/Abl靶點(diǎn)抑制劑的半柔性對(duì)接

生物分子相互作用II

?

2.3柔性對(duì)接

?????? 2.3.1? 小分子配體優(yōu)化準(zhǔn)備

?????? 2.3.2? 蛋白受體優(yōu)化及坐標(biāo)文件準(zhǔn)備

?????? 2.3.3? 蛋白受體格點(diǎn)計(jì)算

?????? 2.3.4? 柔性對(duì)接計(jì)算及結(jié)果評(píng)價(jià)

?????? 2.3.6? 半柔性對(duì)接與柔性對(duì)接比較與選擇

實(shí)例講解與練習(xí)：Bcr/Abl靶點(diǎn)抑制劑的柔性對(duì)接

虛擬篩選

3. 分子對(duì)接用于虛擬篩選（Autodock）

??? 3.1 虛擬篩選定義、流程構(gòu)建及演示

??? 3.2 靶點(diǎn)蛋白選擇、化合物庫(kù)獲取

3.3虛擬篩選

3.4 結(jié)果分析（打分值、能量及相互作用分析）

實(shí)例講解與練習(xí)：Bcr/Abl靶點(diǎn)抑制劑的虛擬篩選

小分子格式轉(zhuǎn)換

1. openbabel的介紹和使用

1.1 openbabel軟件介紹

1.2 小分子結(jié)構(gòu)類型

1.3 小分子結(jié)構(gòu)類型轉(zhuǎn)

?

?

拓展對(duì)接使用場(chǎng)景（上）

1.蛋白-蛋白大分子對(duì)接

1.1蛋白-蛋白對(duì)接的應(yīng)用場(chǎng)景

1.2相關(guān)程序的介紹

1.3 受體和配體蛋白前期優(yōu)化準(zhǔn)備

1.4 載入受體和配體分子

1.5蛋白蛋白相互作用對(duì)接位點(diǎn)設(shè)定

1.6蛋白蛋白對(duì)接結(jié)果分析與解讀

實(shí)例講解與練習(xí)：新冠病毒Spike蛋白及宿主蛋白ACE2的對(duì)接

2.蛋白-多肽對(duì)接

2.1蛋白-多肽相互作用簡(jiǎn)介

2.2蛋白-多肽分子預(yù)處理

2.3蛋白-多肽分子對(duì)接

2.4對(duì)接結(jié)果展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：新冠靶點(diǎn)3CL與多肽/類多肽抑制劑的對(duì)接

3.含金屬離子的蛋白靶點(diǎn)與小分子對(duì)接

3.1 金屬酶蛋白-配體的相互作用介紹

3.2相關(guān)蛋白及配體分子的收集與預(yù)處理

3.3金屬離子的處理與準(zhǔn)備

3.4金屬輔酶蛋白-配體的對(duì)接

3.5對(duì)接結(jié)果展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：基質(zhì)金屬蛋白酶MMP及其抑制劑對(duì)接

拓展對(duì)接使用場(chǎng)景（下）

4.小分子與小分子對(duì)接

4.1小分子-小分子相互作用簡(jiǎn)介

4.2小分子結(jié)構(gòu)預(yù)處理

4.3小分子-小分子對(duì)接

4.4對(duì)接結(jié)果展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：環(huán)糊精與藥物小分子的對(duì)接

5.核酸-小分子對(duì)接

5.1核酸-小分子的應(yīng)用場(chǎng)景

5.2核酸-小分子相互作用簡(jiǎn)介

5.3核酸-小分子的預(yù)處理

5.4核酸-小分子對(duì)接

5.5相關(guān)結(jié)果的展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：DNA G-四鏈體和配體分子對(duì)接

6.共價(jià)對(duì)接

6.1共價(jià)對(duì)接的原理及應(yīng)用場(chǎng)景

6.2蛋白和共價(jià)結(jié)合配體的預(yù)處理

6.3藥物分子與靶蛋白的共價(jià)對(duì)接

6.6相關(guān)結(jié)果的展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：激酶靶點(diǎn)EGFR抑制劑的共價(jià)對(duì)接

基于碎片藥物設(shè)計(jì)

1. 基于碎片藥物設(shè)計(jì)

1.1基于碎片的藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)

1.2 基于碎片化合物庫(kù)構(gòu)建

1.2.1 骨架替換

1.2.2 碎片連接

1.2.3 碎片生長(zhǎng)

1.3 基于藥效團(tuán)的化合物庫(kù)生成

1.4 基于蛋白結(jié)合口袋的化合物庫(kù)生成

1.5 基于分子描述符的化合物庫(kù)生成

1.6 基于BREED規(guī)則的化合物庫(kù)構(gòu)建? ? ? ? ? ??

1.7 基于碎片的化合物庫(kù)篩選???????????????????

實(shí)例講解與練習(xí)：基于片段的Bcr/Abl靶點(diǎn)抑制劑優(yōu)化與改造

?

?構(gòu)效關(guān)系分析

1. 3D-QSAR模型構(gòu)建（Sybyl軟件）

1.1 小分子構(gòu)建

1.2 創(chuàng)建小分子數(shù)據(jù)庫(kù)

1.3 小分子加電荷及能量?jī)?yōu)化

1.4 分子活性構(gòu)象確定及疊合

1.5 創(chuàng)建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型構(gòu)建

1.7 測(cè)試集驗(yàn)證模型

1.8 模型參數(shù)分析

1.9 模型等勢(shì)圖分析

1.10 3D-QSAR模型指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)

實(shí)例講解與練習(xí)：激酶靶點(diǎn)Bcr/Abl抑制劑的構(gòu)效關(guān)系模型構(gòu)建與活性預(yù)測(cè)

分子動(dòng)力學(xué)模擬

1. 分子動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介（GROMACS軟件）

1.1分子動(dòng)力學(xué)基本原理

1.2? Linux 系統(tǒng)介紹

1.3? 分子動(dòng)力學(xué)軟件介紹（Gromacs）

2. Gromacs 進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬

2.1 配體分子的處理

2.2 蛋白結(jié)構(gòu)的處理

2.3 修改蛋白坐標(biāo)文件

2.4修改拓?fù)湮募?/p>

2.5構(gòu)建盒子并放入溶劑

2.6平衡系統(tǒng)電荷

2.7能量最小化

2.8 NVT平衡

2.9 NPT平衡

2.10 產(chǎn)出動(dòng)力學(xué)模擬

3. 分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果分析

3.1軌跡文件觀察

3.2能量數(shù)據(jù)作圖

3.3 軌跡修正處理

3.4 回旋半徑分析

3.5 計(jì)算蛋白構(gòu)象的RMSD 變化

3.6計(jì)算原子位置的RMSF變化

3.7 蛋白配體構(gòu)象聚類

3.8蛋白配體相互作用氫鍵分析

3.9 蛋白配體相互作用能分析

實(shí)例講解與練習(xí)：

（1）水中的溶菌酶純蛋白模擬

（2）T4溶菌酶及配體復(fù)合物模擬

?

二：AMBER分子動(dòng)力學(xué)能量?jī)?yōu)化與分析、結(jié)合自由能計(jì)算專題

一. 分子動(dòng)力學(xué)入門理/論

教學(xué)目標(biāo)：了解本方向內(nèi)容、理論基礎(chǔ)、研究意義。

1??? 分子力學(xué)簡(jiǎn)介

1.1?? 分子力學(xué)的基本假設(shè)

1.2?? 分子力學(xué)的主要形式

2??? 分子力場(chǎng)

2.1?? 分子力場(chǎng)的簡(jiǎn)介

2.2?? 分子力場(chǎng)的原理

2.3?? 分子力場(chǎng)的分類及應(yīng)用

二. LINUX入門

教學(xué)目標(biāo)：掌握數(shù)值計(jì)算平臺(tái)，熟悉計(jì)算機(jī)語(yǔ)言，能夠使用vim編輯器簡(jiǎn)單編輯文件。

3??? LINUX 簡(jiǎn)介

3.1?? 用戶屬組及權(quán)限

3.2?? 目錄文件屬性

3.3?? LINUX基礎(chǔ)命令

3.4?? LINUX環(huán)境變量

3.5?? shell常用命令練習(xí)

三. AMBER簡(jiǎn)介及安裝

教學(xué)目標(biāo)：了解Amber軟件歷史發(fā)展，熟悉安裝環(huán)境，支撐環(huán)境編譯。

4??? AMBER簡(jiǎn)介和安裝

4.1?? GCC簡(jiǎn)介及安裝

4.2?? Open MPI簡(jiǎn)介及安裝

4.3?? AMBER安裝運(yùn)行

4.4?? LIUUX操作練習(xí)

四. 研究對(duì)象模型獲取

教學(xué)目標(biāo)：如何確立研究對(duì)象，熟悉蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)的使用，如何對(duì)

研究對(duì)象建模。

5??? 模型文件的預(yù)處理

5.1?? 模型來(lái)源簡(jiǎn)介

5.2?? 蛋白文件簡(jiǎn)介

五. 研究對(duì)象模型構(gòu)建

教學(xué)目標(biāo)：熟悉模型預(yù)處理流程,掌握輸入文件的編寫(xiě)，能夠獨(dú)立完成體系動(dòng)力學(xué)之前的準(zhǔn)備工作。

6??? 模型文件的預(yù)處理

6.1?? 蛋白預(yù)處理

6.2?? 小分子預(yù)處理

6.3?? AMBER力場(chǎng)簡(jiǎn)介

6.4?? 拓?fù)湮募?、坐?biāo)文件簡(jiǎn)介

6.5?? top、crd文件的生成

6.6?? tleap模塊的使用

案例實(shí)踐：

?? HIV-1復(fù)合物的預(yù)處理

六. 分子動(dòng)力學(xué)模擬

教學(xué)目標(biāo)：分子動(dòng)力學(xué)流程，AMBER軟件動(dòng)力學(xué)原則，完成分子動(dòng)力學(xué)模擬的操作練習(xí)。

7??? 能量?jī)?yōu)化、分子動(dòng)力學(xué)模擬

7.1?? 能量?jī)?yōu)化意義以及方法

7.2?? 模擬溫度調(diào)節(jié)意義及方法

7.3?? 溶劑模型分類及選擇

7.4?? 動(dòng)力學(xué)模擬輸入文件的編寫(xiě)

7.5?? 運(yùn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬

7.6?? 輸出內(nèi)容解讀

7.7?? 練習(xí)答疑

案例實(shí)踐：

?? HIV-1復(fù)合體系能量?jī)?yōu)化、分子動(dòng)力學(xué)模擬

七. 結(jié)合自由能計(jì)算

教學(xué)目標(biāo)：熟悉結(jié)合自由能計(jì)算的意義、MMPBSA方法以及流程。

8??? 焓變計(jì)算

8.1?? 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析及檢索

8.2?? MM/PBSA結(jié)合自由能計(jì)算原理

8.3?? GB模型講解及分類

8.4?? 焓變輸入文件的編寫(xiě)

8.5?? 焓變結(jié)果解讀

9??? 熵變計(jì)算

9.1?? Nmode計(jì)算熵變?cè)?/p>

9.2?? 熵變輸入文件的編寫(xiě)

9.3?? 熵變結(jié)果解讀

9.4?? 實(shí)驗(yàn)值與理論值對(duì)照分析

案例實(shí)踐：

?? HIV-1與抑制劑之間結(jié)合自由能計(jì)算

八. 可視化軟件

教學(xué)目標(biāo)：熟悉可視化軟件獲取渠道、軟件安裝以及基本使用，采用可視化軟件輔助科研工作。

10?? 3D可視化分析

10.1? VMD安裝和使用

10.2? Pymol 安裝和使用

九. 基于分子動(dòng)力學(xué)的軌跡特征獲取

教學(xué)目標(biāo)：從動(dòng)力學(xué)模擬出的構(gòu)象出發(fā)，洞悉構(gòu)象轉(zhuǎn)變，解釋實(shí)驗(yàn)想象，預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

11?? 構(gòu)象分析

11.1? RMSD分析

11.2? B-Factory 分析

11.3? RMSF分析

11.4? RG分析

11.5? VMD動(dòng)畫(huà)展示

11.6? 距離角度測(cè)量

11.7? 溶劑可及表面積（SASA）

十. 基于能量的相互作用機(jī)理分析

教學(xué)目標(biāo)：從能量角度出發(fā)，分析分子間、殘基間、重要基團(tuán)間相互作用機(jī)理，對(duì)實(shí)驗(yàn)提供理論指導(dǎo)

12?? 能量分析

12.1? 殘基分解（相互作用分析）

12.2? 丙氨酸掃描（尋找熱點(diǎn)殘基）

12.3? 氫鍵網(wǎng)絡(luò)（鹽橋，pi-pi共軛等其它相互作用）

12.4? 練習(xí)答疑

十一.?? 經(jīng)典工作復(fù)現(xiàn)

教學(xué)目標(biāo)：引導(dǎo)初學(xué)者了解本方向中經(jīng)典工作，復(fù)現(xiàn)工作中重要分析手段，加深同學(xué)對(duì)本方向的理解。

13??? 經(jīng)典文獻(xiàn)工作復(fù)現(xiàn)(請(qǐng)同學(xué)在課前自行下載仔細(xì)閱讀)

13.1 ??Nanoscale 2020, 12, 7134?7145.

(a)RMSD和2D_RMSD檢驗(yàn)?zāi)M的穩(wěn)定性

(b)結(jié)合自由能的對(duì)比與分析

(c)熱力學(xué)積分計(jì)算相對(duì)結(jié)合自由能

(d)氫鍵網(wǎng)絡(luò)分析

(e)殘基分解預(yù)測(cè)熱點(diǎn)氨基酸

13.2 ??J. Chem. Inf. Model. 2021, 61, 7, 3529–3542

(a) 丙氨酸掃面預(yù)測(cè)熱點(diǎn)氨基酸

(b) 殘基接觸（contact）分析

(c) 溫度因子分析（B-facter）分析

(d) 溶劑可及表面積分析

(e) 傘狀采樣動(dòng)力學(xué)再現(xiàn)解離機(jī)制

13.3 ?練習(xí)答疑

三：人工智能（淺層學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)）輔助藥物發(fā)現(xiàn)專題

計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)

1.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)簡(jiǎn)介

2.CADD的基本方法

2.1分子對(duì)接

2.2藥效團(tuán)

2.3 QSAR和QSPR

2.4 各類藥學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)的介紹

Anaconda3的安裝配置

3.Anaconda3

3.1 Pandas

3.2 NumPy

3.3 RDKit

3.4 scikit-learn

3.5 Pytorch

3.6 Tensorflow

3.7 DeepChem

3.8 XGBoost

AIDD簡(jiǎn)介

——分類和回歸任務(wù)

1.分類模型的構(gòu)建與應(yīng)用

1.1邏輯回歸算法原理

1.2樸素貝葉斯算法原理

1.3k最近鄰算法原理

1.4支持向量機(jī)算法原理

1.5隨機(jī)森林算法原理

1.6梯度提升算法原理

2. 分子特征介紹

?? 2.1 分子描述符 ?2.2 分子指紋 ?2.3分子圖

基于淺層機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物發(fā)現(xiàn)（目標(biāo)：引導(dǎo)學(xué)員自行實(shí)現(xiàn)基于其他三種算法如KNN，SVM，XGBoost的毒性預(yù)測(cè)模型，并用于小分子化合物的毒性預(yù)測(cè)）

3.模型評(píng)估方法

3.1交叉驗(yàn)證

3.2外部驗(yàn)證

3.3分類模型的常用評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.4混淆矩陣

3.5準(zhǔn)確率

3.6敏感性

3.7特異性

4.參數(shù)優(yōu)化與模型選擇

4.1超參數(shù)優(yōu)化4.2 模型選擇的標(biāo)準(zhǔn)

模型實(shí)例講解與練習(xí)（文獻(xiàn)復(fù)現(xiàn)）：

?? 給定數(shù)據(jù)集為例，基于隨機(jī)森林算法的CYPs抑制劑相關(guān)毒性預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與使用

基于淺層學(xué)習(xí)的藥物發(fā)現(xiàn)——回歸任務(wù)

?

1.回歸模型的構(gòu)建與應(yīng)用

2.回歸模型的常用評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.1 MSE?

2.2 MAE??

2.3 R2

3.模型選擇

3.1超參數(shù)優(yōu)化

3.2最優(yōu)模型選擇

基于淺層學(xué)習(xí)分類的虛擬篩選（目標(biāo)：引導(dǎo)學(xué)員自行實(shí)現(xiàn)基于其他三種算法的pIC50值預(yù)測(cè)模型，并用于小分子化合物pIC50值的預(yù)測(cè)）

模型實(shí)例講解與練習(xí)（文獻(xiàn)復(fù)現(xiàn)）：

?? 以微管蛋白為例，機(jī)器學(xué)習(xí)分類任務(wù)在藥物發(fā)現(xiàn)中的實(shí)戰(zhàn)作用

?? 給定數(shù)據(jù)集為例，基于隨機(jī)森林算法的pIC50值預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與使用

基于深度學(xué)習(xí)的藥物發(fā)現(xiàn)

1.深度學(xué)習(xí)的發(fā)展歷程

1.1深度學(xué)習(xí)在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

1.2 DNN

1.3 GCN

1.4 GAT

1.5 KGCN

1.6 FP-GNN

2.深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的常用框架介紹

2.1 PyTorch

2.2 TensorFlow

3.DEEPCHEM介紹與使用

模型實(shí)例講解與練習(xí)（文獻(xiàn)復(fù)現(xiàn)）：

?? DEEPCHEM集成的機(jī)器學(xué)習(xí)方法和加載使用

使用DNN，GCN，GAT等主流深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行實(shí)操

實(shí)例講解與練習(xí)（文獻(xiàn)復(fù)現(xiàn)）：

?? 給定數(shù)據(jù)集為例，使用DNN，GCN，GAT等主流深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行小分子抗乳腺活性預(yù)測(cè)

?? 乳腺預(yù)測(cè)的基本思路，邏輯和課題設(shè)計(jì)

基于圖模型的F1分?jǐn)?shù)（A）；基于圖模型的AUC結(jié)果（B）；基于分子圖的不同亞型細(xì)胞的最優(yōu)模型（C）

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