引言

今天為大家?guī)?lái)的是西湖大學(xué)曾堅(jiān)陽(yáng)團(tuán)隊(duì)的文章。闡明化合物-蛋白質(zhì)相互作用（CPIs）的計(jì)算方法對(duì)于推動(dòng)藥物開(kāi)發(fā)非常重要。目前闡明化合物-蛋白質(zhì)相互作用的方法有：

1.基于結(jié)構(gòu)的方法

分子對(duì)接（如 AutoDock Vina、GOLD）和分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬是研究 CPIs 廣泛使用的基于結(jié)構(gòu)的方法。這些方法可以預(yù)測(cè)潛在的結(jié)合位置和結(jié)合親和力。但是，它們也有局限性：- 它們?cè)诤艽蟪潭壬弦蕾?lài)于蛋白質(zhì)靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)。- 它們需要大量的計(jì)算資源。

2.無(wú)結(jié)構(gòu)的方法

為了解決基于結(jié)構(gòu)的方法的局限性，研究人員開(kāi)發(fā)了無(wú)結(jié)構(gòu)模型。這些模型旨在預(yù)測(cè) CPI，而無(wú)需依賴(lài)明確的三維結(jié)構(gòu)。這類(lèi)模型的例子包括基于相似性的方法和基于深度學(xué)習(xí)的方法：基于相似性的方法：利用相似性矩陣作為化合物和蛋白質(zhì)的描述符。它們側(cè)重于全局相似性，但忽略了詳細(xì)的分子組成。基于深度學(xué)習(xí)的方法：利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)捕捉化合物結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)序列的局部特征，從而預(yù)測(cè)結(jié)合親和力這些無(wú)結(jié)構(gòu)模型的目標(biāo)是在不需要原子分辨率結(jié)構(gòu)的情況下深入了解 CPIs 并預(yù)測(cè)結(jié)合親和力，從而為篩選大型化學(xué)空間和加速藥物發(fā)現(xiàn)提供更有效的方法。然而，這些方法缺乏對(duì)已識(shí)別局部特征可解釋性的系統(tǒng)評(píng)估。此外，這些方法還沒(méi)有解決確定化合物和蛋白質(zhì)中相互作用位點(diǎn)之間精確匹配的難題，而這正是理解藥物作用機(jī)制的重點(diǎn)。本文作者引入了一種名為?MONN（多目標(biāo)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）的新方法，旨在同時(shí)預(yù)測(cè)化合物與蛋白質(zhì)之間成對(duì)的非共價(jià)相互作用和結(jié)合親和力。這種方法旨在通過(guò)有效捕捉局部和全局分子特征來(lái)提高 CPI 預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。MONN有以下幾個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)：

• 統(tǒng)一學(xué)習(xí)框架： 作者將成對(duì)非共價(jià)相互作用和結(jié)合親和力的預(yù)測(cè)合并為一個(gè)單一的機(jī)器學(xué)習(xí)問(wèn)題。他們構(gòu)建了一個(gè)全面的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集，其中包含 10,000 多個(gè)化合物-蛋白質(zhì)對(duì)，使他們能夠系統(tǒng)地評(píng)估神經(jīng)注意機(jī)制的可解釋性。

• 無(wú)結(jié)構(gòu)模型： MONN 是一個(gè)無(wú)結(jié)構(gòu)模型，這意味著它不依賴(lài)于明確的三維結(jié)構(gòu)。它將化合物和主要蛋白質(zhì)序列的圖表示作為輸入。這種設(shè)計(jì)使其在處理大型數(shù)據(jù)集時(shí)具有可擴(kuò)展性和計(jì)算效率。

• 圖卷積網(wǎng)絡(luò)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)： MONN 采用圖卷積網(wǎng)絡(luò)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）來(lái)處理輸入信息。這些網(wǎng)絡(luò)可提取全局化合物層面和局部原子層面的特征，從而增強(qiáng)了模型捕捉分子特征的能力。

• 成對(duì)相互作用預(yù)測(cè)模塊： MONN 包含一個(gè)專(zhuān)門(mén)用于預(yù)測(cè)化合物原子與蛋白質(zhì)殘基之間成對(duì)非共價(jià)相互作用的模塊。該模塊得益于從高質(zhì)量的三維化合物-蛋白質(zhì)復(fù)合結(jié)構(gòu)中提取的標(biāo)簽，從而提供額外的監(jiān)督。

• 整合相互作用信息： 預(yù)測(cè)的成對(duì)非共價(jià)相互作用結(jié)果被整合到結(jié)合親和力預(yù)測(cè)模塊中。這使得 MONN 能夠有效利用化合物和蛋白質(zhì)特征之間的共享信息，從而進(jìn)行更準(zhǔn)確的親和力預(yù)測(cè)。

作者在他們構(gòu)建的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了全面的交叉驗(yàn)證測(cè)試，證明即使在使用無(wú)三維結(jié)構(gòu)信息的情況下，MONN 也能成功地學(xué)習(xí)成對(duì)非共價(jià)相互作用。此外，他們還利用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）的外部測(cè)試數(shù)據(jù)集驗(yàn)證了 MONN 的泛化能力。結(jié)果表明，在預(yù)測(cè)結(jié)合親和力方面，MONN優(yōu)于其他最先進(jìn)的無(wú)結(jié)構(gòu)模型。

方法

MONN 的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)旨在通過(guò)捕捉非共價(jià)相互作用和結(jié)合親和力來(lái)預(yù)測(cè)化合物與蛋白質(zhì)之間的相互作用。該架構(gòu)由四個(gè)主要模塊組成。

1.圖卷積模塊

該模塊處理化合物的分子圖，提取單個(gè)原子和整個(gè)化合物的特征。輸入的原子特征最初使用代表各種原子特性的單次編碼進(jìn)行編碼。然后通過(guò)單層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)這些特征進(jìn)行轉(zhuǎn)換，以獲得更新的原子特征。圖卷積在多個(gè)層上迭代執(zhí)行，更新原子特征并生成代表整個(gè)化合物的超級(jí)節(jié)點(diǎn)特征。為加強(qiáng)信息共享和全局特征提取，還加入了圖翹曲單元。

2.CNN 模塊

使用?BLOSUM62 矩陣對(duì)蛋白質(zhì)序列進(jìn)行編碼，該矩陣對(duì)氨基酸之間的進(jìn)化關(guān)系進(jìn)行編碼。采用泄漏 ReLU 激活的一維卷積層用于更新從 BLOSUM62 矩陣獲得的初始?xì)埢卣鳌Ｔ撃K沿蛋白質(zhì)序列提取單個(gè)殘基的特征。

3.成對(duì)相互作用預(yù)測(cè)模塊

該模塊預(yù)測(cè)化合物原子和蛋白質(zhì)殘基之間非共價(jià)相互作用的概率。它使用轉(zhuǎn)換后的原子和殘基特征來(lái)計(jì)算相互作用概率，該概率基于內(nèi)積，并通過(guò)一個(gè) sigmoid 函數(shù)進(jìn)行歸一化。通過(guò)該相互作用矩陣可以深入了解預(yù)測(cè)的相互作用位點(diǎn)。

4.親和力預(yù)測(cè)模塊

該模塊整合了來(lái)自原子特征、殘基特征和預(yù)測(cè)的成對(duì)相互作用矩陣的信息。原子和殘基特征通過(guò)單層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，并用于計(jì)算注意力權(quán)重?；谧⒁饬Φ木酆峡蓜?chuàng)建化合物和蛋白質(zhì)特征表征。這些表征與預(yù)測(cè)的相互作用矩陣相結(jié)合并進(jìn)行處理，以預(yù)測(cè)化合物與蛋白質(zhì)之間的結(jié)合親和力。

圖 1. MONN 的架構(gòu)概覽。給定一對(duì)化合物-蛋白質(zhì)，首先使用圖卷積模塊和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）模塊分別從輸入的分子圖和蛋白質(zhì)序列中提取原子和殘基特征。然后，成對(duì)相互作用預(yù)測(cè)模塊對(duì)提取的原子和殘基特征進(jìn)行處理，得出成對(duì)相互作用預(yù)測(cè)矩陣，從而構(gòu)建化合物原子和蛋白質(zhì)殘基之間的聯(lián)系。最后，親和力預(yù)測(cè)模塊用于整合來(lái)自原子特征、殘基特征和之前得出的成對(duì)相互作用信息，從而得出預(yù)測(cè)的結(jié)合親和力。

MONN 的結(jié)構(gòu)包括：

• 利用圖卷積從分子圖中提取原子和化合物特征。

• 利用一維卷積從蛋白質(zhì)序列中提取殘基特征。

• 利用相互作用概率預(yù)測(cè)成對(duì)的非共價(jià)相互作用。

• 結(jié)合原子和殘基特征以及相互作用矩陣預(yù)測(cè)結(jié)合親和力。

這種綜合架構(gòu)旨在捕捉化合物-蛋白質(zhì)相互作用的局部和全局特征，從而有助于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)合親和力和相互作用位點(diǎn)。利用基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集和來(lái)自蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）的獨(dú)立數(shù)據(jù)集對(duì)該模型的性能進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估，并與最先進(jìn)的方法進(jìn)行了比較。MONN 展示了卓越的預(yù)測(cè)能力，為了解化合物與蛋白質(zhì)相互作用的機(jī)制提供了見(jiàn)解，從而有助于推進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程。

結(jié)果

在本文的這一部分，作者評(píng)估了他們提出的多目標(biāo)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（MONN）模型在預(yù)測(cè)化合物與蛋白質(zhì)之間成對(duì)的非共價(jià)相互作用和結(jié)合親和力方面的性能。他們指出了神經(jīng)注意在捕捉此類(lèi)相互作用方面的局限性，并建議使用額外的監(jiān)督信息來(lái)指導(dǎo)模型的預(yù)測(cè)。

1.成對(duì)非共價(jià)相互作用預(yù)測(cè)的性能

作者證明，與基線方法相比，MONN 在預(yù)測(cè)成對(duì)非共價(jià)相互作用方面的性能有所提高。在不同的交叉驗(yàn)證設(shè)置和聚類(lèi)閾值下，MONN在皮爾遜相關(guān)性和均方根誤差（RMSE）方面都優(yōu)于最先進(jìn)的基線方法。MONN的多目標(biāo)變體同時(shí)包含成對(duì)相互作用標(biāo)簽和結(jié)合親和力標(biāo)簽，其性能略?xún)?yōu)于單目標(biāo)變體。

2.結(jié)合親和力預(yù)測(cè)的性能

作者將 MONN 與各種最先進(jìn)的結(jié)合親和力預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了比較。它的表現(xiàn)始終優(yōu)于這些模型，獲得了更高的皮爾遜相關(guān)系數(shù)和更低的均方誤差值。在不同的交叉驗(yàn)證設(shè)置和數(shù)據(jù)集上，MONN 的性能依然強(qiáng)勁。

3.泛化能力和大規(guī)模驗(yàn)證

使用一個(gè)獨(dú)立的化合物-蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)集對(duì)MONN的泛化能力進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果表明，MONN 在該數(shù)據(jù)集上保持了其預(yù)測(cè)能力。此外，還在大規(guī)模無(wú)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集上對(duì) MONN 的性能進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，即使在沒(méi)有結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的情況下，MONN 的性能也超過(guò)了其他基線方法。4.捕捉全局分子特性作者研究了 MONN 捕捉與相互作用位點(diǎn)疏水性有關(guān)的全局分子特性的能力。他們發(fā)現(xiàn)，MONN 對(duì)蛋白質(zhì)中疏水相互作用位點(diǎn)的預(yù)測(cè)與化合物的疏水性有很強(qiáng)的相關(guān)性。5.捕捉化學(xué)相互作用規(guī)則該研究考察了MONN是否能夠自動(dòng)捕捉非共價(jià)相互作用的化學(xué)規(guī)則。MONN 展示了為化合物中不同類(lèi)型的原子正確識(shí)別首選相互作用伙伴的能力，例如氫鍵供體和受體，以及π-堆積相互作用的芳香殘基。總之，MONN 在預(yù)測(cè)化合物與蛋白質(zhì)之間的成對(duì)非共價(jià)相互作用和結(jié)合親和力方面表現(xiàn)出強(qiáng)大而有效的性能，超越了現(xiàn)有的先進(jìn)方法。它有效地捕捉了分子特性和化學(xué)相互作用規(guī)則，展示了其作為藥物發(fā)現(xiàn)和化合物-蛋白質(zhì)相互作用研究的強(qiáng)大工具的潛力。

參考資料：Li, Shuya et al. "MONN: A Multi-objective Neural Network for Predicting Compound-Protein Interactions and Affinities", Cell Systems 10.4 (2020): 308-+.

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