創(chuàng)新藥的投資充滿(mǎn)了變數(shù)，又是民間資本，社會(huì)資本充當(dāng)大頭的行業(yè)，從我個(gè)人角度來(lái)看，是要盡可能保護(hù)這部分放棄了房地產(chǎn)、半導(dǎo)體通訊、白酒等行業(yè)的社會(huì)資本的，但很多機(jī)構(gòu)又很流氓，總耍些割韭菜的短期行為，進(jìn)一步加劇生物醫(yī)藥行業(yè)的資本流失。近期大量吹資本回流文章的出現(xiàn)更加凸顯出虛張聲勢(shì)。依然不改變自己深耕該領(lǐng)域的初衷，也將自己的一些所學(xué)所長(zhǎng)贈(zèng)予有緣人。

看時(shí)間軸，就知道未說(shuō)明的隱憂(yōu)等都藏在文字里，在一定時(shí)間內(nèi)能夠驗(yàn)證的預(yù)判。

里面有提到ZW49這款產(chǎn)品，彼時(shí)吹噓的自媒體不在少數(shù)，現(xiàn)在來(lái)看呢。

——快 訊——

一直追蹤生物醫(yī)藥領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，持之以恒，必然能夠建立起自己的知識(shí)體系?？吹郊?xì)分賽道的研究進(jìn)展，或成功或失利，都能在腦海中迅速找出既往儲(chǔ)備的知識(shí)并能夠在相對(duì)較快的時(shí)間內(nèi)完成輸出。本身也是自己知識(shí)體系不斷更新的過(guò)程，也期望能夠?yàn)榛诓煌枨蠖P(guān)注此號(hào)的朋友帶來(lái)幫助。

既往文章有提及，本身專(zhuān)業(yè)學(xué)的是ADC，現(xiàn)在從事的是雙抗等大分子生物藥，機(jī)緣巧合的是，ADC和雙抗都是現(xiàn)階段火熱的兩個(gè)研發(fā)領(lǐng)域。而兩條賽道并不是平行的，也有交叉點(diǎn)，那就是雙抗ADC。但進(jìn)展緩慢，且以失利者居多。

• 雙抗ADC賽道的最新失利來(lái)自于明星公司的潛力產(chǎn)品，即美國(guó)上市的雙抗ADC公司Zymeworks，2022年經(jīng)歷了裁員25%，在研的HER2雙抗ADC新藥ZW49治療實(shí)體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期，股價(jià)暴跌近50%。

• 既往，鑒于ZW-49具有的巨大潛力，2018年，百濟(jì)神州與Zymeworks Inc.就ZW49及ZW25的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。

  
  

值得一提的是，國(guó)內(nèi)Biotech賽道，鑒于PD-1靶點(diǎn)相關(guān)藥物競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)深處白熱化階段。而ADC和雙抗，近期的BD屢創(chuàng)新高。我們摒除掉各種存在的提升市值的討論，單純從產(chǎn)品研發(fā)角度來(lái)看，ADC和雙抗都是潛力賽道，尚未處于競(jìng)爭(zhēng)白熱化狀態(tài)。而任一賽道的研發(fā)進(jìn)展都是緩慢的。這就導(dǎo)致，諸多投資者對(duì)于相關(guān)公司以及相關(guān)產(chǎn)品，是否值得風(fēng)險(xiǎn)投資的舉棋不定。而現(xiàn)階段，正處于醫(yī)保談判的角逐期，如何有效幫助已經(jīng)深受打擊的社會(huì)資本，更為有效的選擇質(zhì)地優(yōu)良的產(chǎn)品，也期望通過(guò)雙抗ADC的研發(fā)進(jìn)展，給予一些啟示。雙抗ADC，我目前的看法是，尚不成熟。正如既往追蹤過(guò)的PDC賽道，在剛有概念跳出時(shí)，我認(rèn)為至少十年后再談。而也迎來(lái)了PDC的已獲適應(yīng)癥產(chǎn)品被撤銷(xiāo)的訊息。那雙抗ADC技術(shù)，也需要時(shí)間的沉淀，技術(shù)的積累。而有些企業(yè)，已經(jīng)迫不及待期望挖掘這個(gè)黃金賽道了。

• 2022年8月16日，CDE官網(wǎng)顯示，康寧杰瑞的注射用JSKN003臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理，用于治療實(shí)體瘤。這也是首個(gè)申報(bào)臨床的國(guó)產(chǎn)雙抗ADC。JSKN003是由康寧杰瑞自主研發(fā)的靶向HER2的雙特異抗體偶聯(lián)藥物（ADC)。該ADC藥物是在靶向HER2雙抗KN026基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)和改造而來(lái)的，可同時(shí)結(jié)合 HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號(hào)阻斷，達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果。

接下來(lái)，我們從最經(jīng)典的Her2 ADC說(shuō)起，從技術(shù)的角度上去分析，還需要走過(guò)哪些門(mén)檻。

HER2 ADC

近年來(lái)，隨著ADC技術(shù)的成熟，Her 2靶點(diǎn)的ADC藥物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已經(jīng)在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域得到應(yīng)用，效果卓著。

?

?圖1? HER2 ADC在HER2低表達(dá)腫瘤中的作用模式?

以具有可切割連接子的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）在HER2低表達(dá)腫瘤患者體內(nèi)的經(jīng)典作用模式為例，ADC藥物的作用機(jī)制如下：

• 單克隆抗HER2抗體與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的HER2受體結(jié)合，形成ADC-HER2復(fù)合物；

• ADC-HER2復(fù)合物通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化；

• 細(xì)胞內(nèi)的溶酶體蛋白酶切割連接子，藥物有效載荷被釋放；

• 化療藥物可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性效應(yīng)。

盡管腫瘤細(xì)胞上的HER2抗原密度較低，但較高的藥物抗體比可以提高抗腫瘤療效。
另外，就是旁觀者殺傷效應(yīng)：利用可切割的連接體，ADC可以被設(shè)計(jì)成促進(jìn)化療藥物從靶細(xì)胞釋放到細(xì)胞外周邊的類(lèi)型，從而殺死周?chē)?xì)胞，這些細(xì)胞可能表達(dá)也可能不表達(dá)ADC靶抗原，實(shí)現(xiàn)最大化清除腫瘤細(xì)胞的作用。
目前，已經(jīng)上市了三款靶向HER2的ADC藥物，還有眾多在研產(chǎn)品進(jìn)入到臨床后期階段，足見(jiàn)HER2靶點(diǎn)ADC藥物競(jìng)逐的激烈程度。

表1 ?已上市HER2 ADC

?最為值得一題的是第三代ADC藥物DS-8201，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合研發(fā)，通過(guò)將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過(guò)四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細(xì)胞，并將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)部。DS-8201的DAR高達(dá)8，即一個(gè)抗體分子上可偶聯(lián)8個(gè)化療藥物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌領(lǐng)域，展示出非常優(yōu)異的治療效果。?

圖2? DS8201結(jié)構(gòu)示意圖

?DS-8201驚人的臨床療效正在改變傳統(tǒng)ADC領(lǐng)域低DAR搭配高毒性Payload的設(shè)計(jì)理念，高DAR搭配中毒性Payload或許是未來(lái)的發(fā)展方向。?

雙特異性抗體ADC進(jìn)展?在單抗向雙抗，CAR-T向duoCAR-T進(jìn)行技術(shù)躍遷保持一致的是ADC也開(kāi)始向雙特異性抗體ADC藥物進(jìn)行技術(shù)迭代。結(jié)合了雙抗和ADC優(yōu)勢(shì)的雙抗ADC藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)下述兩點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：

• 通過(guò)雙抗更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞, 增加藥物的安全性;
  

• 通過(guò)交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞, 在提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞效率的同時(shí), 進(jìn)一步通過(guò)減少受體蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)從而達(dá)到更好的治療效果。

?

Zymeworks：ZW-49

該領(lǐng)域目前研究尚處于早期探索階段，進(jìn)展最快的是ZW-49，是Zymeworks利用其專(zhuān)有的Azymetric? Bispecifics和ZymeLink? ADCs平臺(tái)共同開(kāi)發(fā)得到的雙特異性抗體ADC藥物。
能夠同時(shí)特異性結(jié)合HER2受體的兩個(gè)非重疊表位，即帕妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)和曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)。以期在臨床應(yīng)用中，對(duì)于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至TDM-1等新型ADC藥物耐藥的患者，起到良好治療效果。

?

圖3??靶向HER2的藥物的作用機(jī)制

?ZW49的抗體部分采用了與ZW25（雙特異性抗體，同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位）類(lèi)似的抗體結(jié)構(gòu)，通過(guò)Zymelink的技術(shù)，連接的Payload為化療藥物auristatin衍生的微管抑制劑，在患者體內(nèi)，理論上能實(shí)現(xiàn)與ZW25類(lèi)似的HER2結(jié)合效果，從而在癌細(xì)胞內(nèi)部釋放攜帶的細(xì)胞毒性物質(zhì)，起到最大殺傷效果。
在小鼠腫瘤模型中，ZW49表現(xiàn)出比T-DM1和DS-8201更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

圖4?來(lái)自Zymeworks公司幻燈

2021年1月，Zymeworks公布了ZW-49的I期臨床的部分?jǐn)?shù)據(jù)。結(jié)果顯示，ZW-49在所有治療方案和劑量水平上均顯示出抗腫瘤活性。在Q2W和Q3W兩種給藥方案中均觀察到部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）。且在所有接受ZW-49治療的35名患者中，沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)的血液毒性、肺毒性及肝毒性。90%以上不良反應(yīng)為輕度或中度。?

?

圖5? MEDI-4276結(jié)構(gòu)示意圖

2022年9月在ESMO大會(huì)上，Zymeworks公司的重磅在研產(chǎn)品HER2雙抗ADC新藥ZW49治療實(shí)體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)公開(kāi)：數(shù)據(jù)顯示，截至2022年3月10日，76例患者接受了ZW49治療。其中28%為胃癌患者，22%為乳腺癌患者；70%的患者之前接受過(guò)HER2靶向治療。68(89%)例患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件；大多數(shù)嚴(yán)重程度為1或2級(jí)。3例報(bào)告了嚴(yán)重的TRAE，導(dǎo)致1例停藥；其他2例患者因TRAE而出現(xiàn)停藥。最常見(jiàn)的TRAE包括角膜炎(42%)、脫發(fā)(25%)和腹瀉(21%)。療效卻未達(dá)到預(yù)期。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治療的29例可評(píng)估療效的患者中，ORR為28%，DCR為72%。

總的來(lái)說(shuō)，ZW49雖然起到了減毒的效果，不到10%患者產(chǎn)生3級(jí)以上副作用，但其療效卻未達(dá)到預(yù)期。受此結(jié)果影響，Zymeworks當(dāng)日股價(jià)大跌30%。

阿斯利康：MEDI4276

其為雙表位四價(jià)HER2 ADC藥物。MEDI4276，以39S（表位類(lèi)似于帕妥珠，全人源抗體，識(shí)別domain 2）為骨架，連接了trastuzumab（識(shí)別domain 4）的scFv結(jié)構(gòu)。39S和曲妥珠單抗的識(shí)別表位位于HER2 ECD的相反端，彼此相距>90 ?。DAR為4，linker為maleimidocaproyl linker，毒素為tubulysinwarhead。

但MEDI4276臨床開(kāi)發(fā)，卻受到重挫，以至于終止開(kāi)發(fā)。MEDI4276確實(shí)實(shí)現(xiàn)了對(duì)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和TDM1治療耐受的患者，展現(xiàn)了一定療效。但毒性問(wèn)題，卻造成整個(gè)項(xiàng)目的夭折。
在整個(gè)ADC領(lǐng)域，毒性問(wèn)題主要的引發(fā)點(diǎn)，其實(shí)多數(shù)來(lái)源于linker/payload，而MEDI4276卻出現(xiàn)了一定程度的靶向毒性，引起DLT。所以，雙表位ADC在解決抗原低表達(dá)藥物無(wú)響應(yīng)問(wèn)題的同時(shí)，其毒性問(wèn)題，是非常值得思考的，也是一個(gè)非常大的隱患。在毒素毒性程度的選擇，甚至DAR的選擇上都要去有所思考，而非簡(jiǎn)單粗暴行事。ZW49做了一定的改進(jìn)，目前，只展現(xiàn)了初步的臨床療效，并不驚艷，但尚未出現(xiàn)MEDI4276相關(guān)的嚴(yán)重的毒性問(wèn)題，仍可以繼續(xù)爬坡，其后續(xù)結(jié)果仍值得期待。

結(jié)語(yǔ)

ADC藥物研發(fā)的原理雖然很明確，但是技術(shù)要求高、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的空間比較窄，對(duì)新布局ADC管線(xiàn)的藥企依然有著較大的挑戰(zhàn)。尋找新靶點(diǎn)，提高腫瘤特異性，優(yōu)化連接子和偶聯(lián)方式，提高血液循環(huán)穩(wěn)定，達(dá)到瘤內(nèi)特異性殺傷將是ADC藥物的發(fā)展方向。
雖然許多創(chuàng)新技術(shù)尚未在臨床方案中得到驗(yàn)證，但是前期的研究成果依然令人鼓舞，相信不久的將來(lái)，ADC未來(lái)將會(huì)迎來(lái)更加輝煌的前景，或許也可以作用于其他疾病，而不僅僅是腫瘤治療，讓我們一起期待并為之努力。
參考文獻(xiàn)1.????Mishra, Rosalin, et al. "HER3 signaling and targetedtherapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).2.???? Lamond N, et al.16 May 2014 Volume 2014:6 Pages 509—521.3.???? GabrielRinnerthaler, et al.? Int J Mol Sci. 2019Mar; 20(5): 1115.4.????Yonemori K et al. Ann Oncol. 2019;30(suppl3):iii47-iii64.5.???? Oh DY, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2019;10.1038/s41571-019-0268-3.6.???? Mark D. Pegram, etal. Mol Cancer Ther; 20(8) August 2021.