來自康奈爾大學醫(yī)學院（Weill Cornell Medicine）和斯隆·凱特林癌癥研究所（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究人員利用冷凍電鏡技術，成功解析了一種抗癌免疫療法的靶向受體結構。這一成果可能有助于科學家對現(xiàn)有的部分癌癥治療手段進行改進。

doi: 10.1126/sciadv.abm4552

這項研究于2月25日發(fā)表在Science Advances上，研究小組利用冷凍電鏡（cryo-EM）揭示了糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體（GITR）的全長結構，而此前的相關研究僅能實現(xiàn)對該蛋白的碎片結構進行解析。這項工作還顯示了受體如何與一種治療性抗體和受體本身自然生成的蛋白質配體相互作用。

研究小組所用的結構解析方法可能有助于推進對其他腫瘤壞死因子（TNF）受體的類似研究，這些受體在人體的免疫和維生系統(tǒng)中發(fā)揮著至關重要的作用。

共同第一作者、康奈爾醫(yī)學院的生物物理學助理教授Joel Meyerson說："TNF受體是個大家族，在成功解析全長結構之前的30年間，我們一直在用X射線晶體學對它們進行結構研究。這些研究內(nèi)容提供了關于受體部分的寶貴信息。不過，借助冷凍電鏡，我們第一次能夠看到一個全長的TNF受體。"

當GITR被激活時，它關閉了抑制免疫反應的免疫細胞。因此，GITR是癌癥免疫療法的一個預期靶點，用于激活摧毀腫瘤細胞的免疫反應。Anti-GITR抗體的臨床前研究表明，它們可以對淋巴結、皮膚和結腸的癌癥進行有效治療。目前，臨床醫(yī)師們正在推進Anti-GITR抗體癌癥療法的人體臨床試驗。

共同第一作者、康奈爾大學醫(yī)學院的博士生Changhao He說："腫瘤壞死受體是抗腫瘤癌癥療法的重要靶點，研究它們?nèi)绾伪蛔匀患せ?、或被Anti-TNF抗體治療激活是至關重要的"。

借助冷凍電鏡，該研究團隊使用添加抗體的方法成功解析了受體的結構，并發(fā)現(xiàn)完整的GITR受體是由兩個月牙形GITR蛋白單體形成的。此外，該小組還比較了抗體和配體的活性。

研究小組表示："我們能夠證明，抗體實際上是模仿配體來驅動免疫信號的。配體和抗體都會使受體聚集在一起。免疫學認為受體的聚集會增強下游的信號傳導，而我們的研究提供了支持這一假說的證據(jù)。"

該研究的共同第一作者、癌癥免疫學家Taha Merghoub說："了解臨床開發(fā)中的藥物活性背后的機制是確保其治療成功的關鍵。這種跨學科的合作，將確保更快地開發(fā)基于機制的方法，以改善當前和未來潛在的治療干預措施。"

Meyerson和他的同事已經(jīng)知道了受體的聚集可以驅動免疫信號，但他們?nèi)韵脒M一步了解它是如何工作的。他們還計劃使用冷凍電鏡研究更多的TNF受體，以確定它們是否也使用這種信號傳導機制或不同的機制，以期對現(xiàn)有的藥物進行強化或改進。研究小組積極地認為，結構生物學正越來越多地成為藥物研發(fā)的一部分。他們希望這項研究能給藥物開發(fā)者提供另一條可行的思路。

轉載自Cornell Chronicle

"Study reveals structure of anti-tumor therapy's target"

水木未來·視界丨iss. 12