近年來，盡管以抗PD-(L)1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑在腫瘤領域取得巨大突破，但仍有大量患者在使用后無效或初始有效，但后續(xù)出現(xiàn)耐藥等情況。對于這類患者，我們應該如何選擇進一步治療，目前臨床上暫無定論。有學者認為，免疫治療如果失敗，意味著腫瘤微環(huán)境已不適合進行免疫治療，再次使用免疫檢查點抑制劑挑戰(zhàn)可能難以帶來任何獲益。那么真實情況如何呢？下面我們將從理論機制和臨床實踐上進行分析。

免疫再挑戰(zhàn)的理論依據(jù)

免疫檢查點抑制劑的耐藥模式通常分為三類：原發(fā)性耐藥、適應性耐藥和獲得性耐藥。其中，原發(fā)性耐藥指臨床上對免疫治療無效，免疫治療缺乏反應的機制基礎可能包括腫瘤內(nèi)在或外在因素，最直接的原因，如缺乏腫瘤相關抗原供T細胞識別等；適應性耐藥通常指腫瘤能夠被免疫系統(tǒng)識別，但很快會適應免疫攻擊以保護自己，這種過渡演變的過程在臨床上可能會表現(xiàn)出原發(fā)耐藥、混合應答或獲得性耐藥等不同狀態(tài)；而獲得性耐藥在臨床表現(xiàn)為患者初始對免疫治療響應，但治療一段時間后腫瘤又復發(fā)或進展[1]。因此，當一種ICI發(fā)生原發(fā)或適應性耐藥時，并不代表其他ICI靶點相關通路無效，比如某些PD-L1表達陰性的腫瘤微環(huán)境，此時無論TILs是否浸潤，PD-(L)1單抗可能都難以帶來敏感的響應，但如果采用CTLA4或LAG3等其他靶點的ICIs，則可能有效促進T細胞的激活和維持TILs的活化狀態(tài)。再如當PD-(L)1單抗初始治療有效，后續(xù)獲得性耐藥時，其他ICIs的加入也可能重新激活T細胞，并協(xié)同延緩T細胞的耗竭[2]。

圖1.?原發(fā)性耐藥、適應性耐藥和獲得性耐藥的臨床特征

PD-1抑制劑單藥失敗后——其他ICI單藥或雙免聯(lián)合再挑戰(zhàn)

在一項臨床II期研究中，對70例經(jīng)PD-1抑制劑單藥治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進行帕博利珠單抗（200 mg）聯(lián)合低劑量伊匹木單抗（1 mg/kg）再挑戰(zhàn)，采用Q3W給藥4個周期后，帕博利珠單藥維持治療至最長兩年。該研究結(jié)果顯示，經(jīng)確認的ORR達29%（5例CR，15例PR），mPFS為5.0個月，mOS達24.7個月[3]。另一項多中心的回顧性研究中，研究者對355名使用PD-(L)1抑制劑耐藥的患者（88%為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；72%原發(fā)性耐藥，28%繼發(fā)性耐藥）進行評估，這些患者復發(fā)或進展后選擇伊匹木單藥或聯(lián)合PD-1抑制劑進行再挑戰(zhàn)。結(jié)果顯示，采用伊匹木單藥治療后，mPFS為2.6個月，mOS為8.8個月；伊匹木單抗聯(lián)合PD-1抑制劑治療后，mPFS為3.0個月，mOS高達20.4個月。同時，雙免再挑戰(zhàn)組也能帶來更高ORR獲益（31% vs 13%）[4,5]。

此外，對于PD-(L)1單抗治療后進展的黑色素瘤患者，也有研究采用O藥聯(lián)合Relatilmab（LAG-3抑制劑）進行再挑戰(zhàn)。在這項研究中，共納入68例患者，其中57%的患者之前接受過CTLA-4單抗治療，在61例可評價的患者中，雙免聯(lián)合顯示出了一定的抗腫瘤活性，ORR達11.5%[6]。

這些研究均提示我們，即使PD-(L)1治療無效或進展，通過其他靶點的ICI單藥或雙免聯(lián)合進行再挑戰(zhàn)，仍能帶來一定程度的再獲益。其實在既往的研究和真實世界中，有不少使用過一種或多種PD-(L)1治療失敗后的患者通過采用其他不同作用結(jié)構域的抗PD-(L)1單抗、其他靶點ICI、雙免聯(lián)合或是與化療和靶向藥物等聯(lián)合再挑戰(zhàn)后再次獲益的案例。

圖2.?PD-1單抗治療失敗后的晚期黑色素瘤患者再挑戰(zhàn)治療效果

雙抗為免疫治療再挑戰(zhàn)帶來新希望

盡管免疫再挑戰(zhàn)仍能帶來新的獲益，但不可否認的是，按照以往更換ICI單藥或雙免聯(lián)用等方式仍然存在較大局限性。如PD-(L)1治療失敗后的患者換用CTLA-4抑制劑繼續(xù)治療，獲益人群十分有限，且可能很快面臨再次耐藥等風險。而采用雙免雖然能夠進一步提升再挑戰(zhàn)的療效，但也同時帶來更大的毒性。尤其對于經(jīng)歷多線治療的患者，身體耐受性已較差，此時可能會存在更高安全性風險。而近年來雙抗的崛起為這類患者帶來了新的可能，一藥雙靶的獨特設計不僅能夠擁有毫不弱于雙免聯(lián)用的療效，還能顯著提升用藥安全性，如2022年6月29日獲批的卡度尼利單抗，是全球首款靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，其Fc端經(jīng)過改構完全去除ADCC/ADCP/CDC效應，且具有顯著的向瘤富集效應，相比于雙免聯(lián)用具有更高的安全性，也同時賦予了我們更大的藥物聯(lián)用想象空間。此外，同樣出自康方生物的另一款雙抗AK112（PD-1/VEGF）也早在I期臨床研究中就展現(xiàn)出免疫再挑戰(zhàn)的可能優(yōu)勢，該研究針對標準治療難治/復發(fā)晚期實體瘤患者進行AK112單藥治療，其中10例為前線接受過免疫治療的患者，共有3例達到PR（2例卵巢癌，1例間皮瘤），疾病控制率為90%。該數(shù)據(jù)也提示我們，未來雙抗可能在免疫再挑戰(zhàn)領域帶來新的希望。