作為最受關(guān)注的明星抗衰藥物之一，關(guān)于二甲雙胍的抗衰機(jī)制討論一直都是眾說(shuō)紛紜。是激活A(yù)MPK、抑制mTOR、調(diào)節(jié)IGF-1，還是調(diào)節(jié)SIRTs表達(dá)？

幾乎每隔幾個(gè)月，我們都會(huì)看到新的二甲雙胍研究發(fā)布，但又始終讓人感覺(jué)與這位抗衰明星之間隔著那么一層窗戶紙，難以深入了解。

所幸的是，美國(guó)學(xué)者的一篇新研究似乎為我們?cè)谶@層窗戶紙上捅開(kāi)了一個(gè)小洞。

近日，來(lái)自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院的Alexander A Soukas教授團(tuán)隊(duì)在eLife雜志上公布了他們有關(guān)二甲雙胍延壽機(jī)制的最新發(fā)現(xiàn) [1]。

在本文中，研究團(tuán)隊(duì)證明了醚脂是雙胍類藥物（包括苯乙雙胍和二甲雙胍）促進(jìn)壽命延長(zhǎng)作用的必要中間物質(zhì)。并且醚脂的生物合成狀態(tài)還會(huì)影響飲食限制、雷帕霉素以及線粒體電子傳遞鏈抑制等多項(xiàng)衰老干預(yù)策略的作用發(fā)揮。

在進(jìn)一步的研究中，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)立于雙胍類藥物的全新延壽機(jī)制的存在，通過(guò)激活醚脂合成相關(guān)基因fard-1的過(guò)表達(dá)，即可享有類似雙胍類藥物的抗衰效果。

不得不說(shuō)，胍胍真是一座怎么挖也挖不盡的寶藏，總能給我們帶來(lái)新的驚喜。

接下來(lái)就讓我們一起來(lái)看看，醚脂是如何成為二甲雙胍的“扼住咽喉之人”的吧！

由于其基因組相對(duì)容易操作、身體透明容易觀察到細(xì)胞核分子事件、平均壽命有兩周（不過(guò)長(zhǎng)也不過(guò)短）等特性，經(jīng)典的生物模型之一——秀麗隱桿線蟲(chóng)，被選擇成為了本次研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。

圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò)

通過(guò)在秀麗隱桿線蟲(chóng)身上進(jìn)行的一系列研究與分析，實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)證實(shí)了雙胍類藥物主要是通過(guò)刺激醚脂在生物體內(nèi)的合成來(lái)發(fā)揮其壽命延長(zhǎng)作用的，并且一旦醚脂的合成出現(xiàn)缺損，這種延壽作用就會(huì)被阻斷。

對(duì)此，研究者們指出，其背后的原理可能與醚脂對(duì)長(zhǎng)壽轉(zhuǎn)錄因子SKN-1、核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子 (Nrf2)的必要信使作用有關(guān)。

在詳細(xì)解釋這其中的種種奧秘之前，我們還是先來(lái)了解一下今天的主角。

1）醚脂與它合成酶三兄弟

醚脂是細(xì)胞膜的主要結(jié)構(gòu)成分。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，醚脂在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化 [2-5]、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo) [6, 7]等方面均起到重要作用作用，并且可以作為抗氧化劑對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng) [8-11]。

事實(shí)上，在此之前就已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)了醚脂水平的變化與人類衰老和長(zhǎng)壽之間的聯(lián)系 [12, 13]。在Covarrubias等人的研究中，有幾種性別特異性的醚脂特征被認(rèn)為與更好的抗氧化能力相關(guān)，是家族性長(zhǎng)壽的標(biāo)志 [13]。而在另一篇研究中，研究者則發(fā)現(xiàn)，百歲老人的醚脂具有更強(qiáng)的抗脂質(zhì)過(guò)氧化能力 [12]。

在生物體內(nèi)醚脂合成的過(guò)程中，有三種酶以及對(duì)他們進(jìn)行調(diào)控的基因被發(fā)現(xiàn)非常關(guān)鍵，包括GNPAT/acl-7、AGPS/ads-1和FAR1/fard-1 [14-16]。

圖注：秀麗隱桿線蟲(chóng)的醚脂合成由三種酶催化：脂肪?；€原酶 FARD-1、酰基轉(zhuǎn)移酶 ACL-7 和磷酸烷基甘油酯合成酶 ADS-1。后兩者定位于過(guò)氧化物酶體腔內(nèi)。

有趣的是，據(jù)有關(guān)研究報(bào)道，在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，這三種主要酶中任何一種的功能喪失突變，都會(huì)導(dǎo)致線蟲(chóng)無(wú)法產(chǎn)生醚脂，并且會(huì)縮短其壽命 [17, 18]。

2）雙胍類藥物

也正是因此，研究者們開(kāi)始思考，雙胍類藥物的延壽機(jī)制是否與醚脂的生物合成有關(guān)？

答案是肯定的。

實(shí)驗(yàn)人員分別敲除了線蟲(chóng)的ads-1、acl-7以及fard-1基因。

結(jié)果顯示，被敲除任何一個(gè)基因的線蟲(chóng)即使在服用二甲雙胍或苯乙雙胍后仍表現(xiàn)出一定的壽命延長(zhǎng)，但壽命延長(zhǎng)的百分比中位數(shù)要顯著低于對(duì)照組。

圖注：分別敲除了fard-7、acl-7、 ads-1基因之后線蟲(chóng)的存活率，黃色、綠色、藍(lán)色實(shí)線為敲除后的對(duì)照組，虛線為服用雙胍類藥物后被敲除組

換句話說(shuō)，與上文提到的前人發(fā)現(xiàn)一致，三大酶的調(diào)控基因中的任何一個(gè)出現(xiàn)功能障礙，都會(huì)顯著削弱雙胍類藥物的壽命延長(zhǎng)作用。

3）飲食限制、雷帕霉素、IGF-1抑制、線粒體功能抑制

不僅如此，研究者們還探索了醚脂對(duì)于涉及代謝或營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)途徑的多種長(zhǎng)壽范式中的作用，包括飲食限制、雷帕霉素、胰島素/類胰島素生長(zhǎng)因子-1信號(hào)傳導(dǎo)抑制（IGF-1）以及線粒體功能抑制等 [19-22]。

像之前的實(shí)驗(yàn)一樣，科學(xué)家們同樣敲除了野生型線蟲(chóng)和對(duì)應(yīng)上述四種長(zhǎng)壽范式的四種長(zhǎng)壽基因突變體（eat-2，raga-1，daf-2，isp-1）線蟲(chóng)中的所有三種醚脂生物合成酶所需基因。

在四種長(zhǎng)壽基因突變體中，isp-1、raga-1 和 eat-2 突變體的壽命延長(zhǎng)受到了限制，而daf-2突變體的壽命則未受影響。這也意味著，在這幾種常見(jiàn)的抗衰干預(yù)手段中，醚脂同樣占據(jù)著至關(guān)重要的地位。

圖注：從左到右分別為isp-1、raga-1以及eat-1突變基因線蟲(chóng)，他們分別被敲除了fard-1、acl-7、ads-1基因，存活率相比對(duì)照組明顯降低，與正常無(wú)突變基因個(gè)體相似

總結(jié)而言，科學(xué)家們通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了醚脂的生物合成對(duì)于使用雙胍類藥物、飲食限制、雷帕霉素以及線粒體功能抑制四大干預(yù)手段抗衰作用正常生效的必要性。

沒(méi)想到我們的“抗衰明星”們，卻都要受制于這小小的一團(tuán)分子。

對(duì)此，研究者們自然是非常好奇，這平日里不咋起眼的醚脂，究竟是怎么就偷偷地在長(zhǎng)壽之路上混成了如今“一夫當(dāng)關(guān)，萬(wàn)夫莫開(kāi)”的無(wú)雙地位的呢？

由于醚脂是細(xì)胞膜的主要結(jié)構(gòu)成分，科學(xué)家們最先猜想，可能是醚脂合成缺陷會(huì)降低蠕蟲(chóng)體內(nèi)雙胍的生物利用度，從而損害藥物作用。

但數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，醚脂質(zhì)合成的缺陷不會(huì)顯著影響二甲雙胍和苯乙雙胍處理的線蟲(chóng)中雙胍的水平。

顯然，醚脂賴以成就無(wú)雙地位的“絕技”還另有其“人”。

就在這時(shí)，研究者們注意到了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：苯乙雙胍處理過(guò)的動(dòng)物的體脂肪的數(shù)量相比對(duì)照組普遍較少。

而研究團(tuán)隊(duì)在過(guò)去就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)和應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子SKN-1/Nrf 的功能增益突變會(huì)導(dǎo)致年齡依賴性的體脂肪耗竭（以下簡(jiǎn)稱Asdf） [23, 24]。

再想到成年早期（生長(zhǎng)減緩）體脂肪的減少，研究團(tuán)隊(duì)便猜測(cè)，雙胍類藥物可能會(huì)以依賴SKN-1的方式來(lái)激活代謝應(yīng)激防御，從而促進(jìn)長(zhǎng)壽。

湊成真相的拼圖一塊塊浮現(xiàn)。

又一塊拼圖是服用雙胍類藥物的線蟲(chóng)會(huì)在成年后第3天產(chǎn)生一種與SKN-1功能增益突變體類似的Asdf表型。

另一塊拼圖，則是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，三個(gè)醚脂生物合成基因中任何一個(gè)的功能缺失突變都能完全阻止雙胍類藥物介導(dǎo)的Asdf表型。

最后一塊拼圖顯示，在SKN-1功能缺失的突變體中，雙胍類藥物介導(dǎo)的體脂肪耗竭明顯減弱。

圖注：在SKN-1功能缺失的突變體中，雙胍類藥物接到的體脂耗竭明顯減弱（圖中綠色部分，左為SKN-1功能正常組）

這表明醚脂生物合成的缺失將會(huì)阻斷雙胍類藥物經(jīng)由SKN-1通路激活的體脂肪耗竭，以及連帶著一起的，長(zhǎng)壽促進(jìn)作用。

至此，真相浮出水面，醚脂與SKN-1通路正式搭線。

對(duì)此，研究者們總結(jié)道，生物合成的醚脂激活了SKN-1 通路，使得雙胍類藥物通過(guò)SKN-1通路提高了脂質(zhì)利用率和先天免疫基因表達(dá)，激活了代謝應(yīng)激防御反應(yīng)，從而驅(qū)動(dòng)體脂耗竭，并對(duì)抗典型的氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終達(dá)到了延長(zhǎng)壽命的作用。

除了上面兩點(diǎn)外，論文中還公布了另外一條令人驚喜的研究成果。

為了確定單獨(dú)刺激醚脂的生物合成是否也有延壽作用，研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了過(guò)表達(dá)唯一一種用于合成醚脂生物生成所需的脂肪醇的秀麗隱桿線蟲(chóng)脂肪酸還原酶fard-1對(duì)壽命的影響。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單獨(dú)過(guò)表達(dá)fard-1就能夠顯著延長(zhǎng)線蟲(chóng)的壽命。并且在敲除三種醚脂生物合成酶后，這種延壽效果會(huì)被顯著抑制。

最后，研究者們還測(cè)試了過(guò)表達(dá)fard-1導(dǎo)致的壽命延長(zhǎng)是否與雙胍類藥物介導(dǎo)的長(zhǎng)壽具有相同的遺傳依賴性。

研究者們?cè)谶^(guò)表達(dá)線蟲(chóng)fard-1基因的情況下分別敲除了線蟲(chóng)的skn-1/Nrf、aak-2/AMPK和daf-16/FoxO基因，其中 skn-1/Nrf 和 aak-2/AMPK已經(jīng)被證明是二甲雙胍刺激壽命延長(zhǎng)所必需的，而daf-16/FoxO不是 [25, 26]。

但基因敲除的結(jié)果卻顯示，敲除這三種基因的中的任意一種都會(huì)抑制過(guò)表達(dá)fard基因帶來(lái)的延壽作用。這也就意味著它與雙胍類藥物介導(dǎo)的壽命延長(zhǎng)在機(jī)理上相似，但并不完全相同。

圖注：分別敲除skn-1、aak-2、daf-16基因后線蟲(chóng)的生存率

對(duì)此，論文作者點(diǎn)評(píng)道，也許在不久的將來(lái)，人類就可以基于激活醚脂在生物體內(nèi)的合成開(kāi)發(fā)出一套更有針對(duì)性的全新抗衰療法，不需要二甲也不需要雷帕霉素，不用飲食限制一樣有效。

TIMEPIE點(diǎn)評(píng)

可能已經(jīng)有讀者朋友注意到了，本次研究中，研究者們主要使用的雙胍類藥物是苯乙雙胍，原因是苯乙雙胍與二甲雙胍不同，不需要特定的轉(zhuǎn)運(yùn)體就能更容易地被吸收 [27-29]，而且能更穩(wěn)定地延長(zhǎng)秀麗隱桿線蟲(chóng)的壽命。

但是，這并不意味著苯乙雙胍對(duì)于人類來(lái)說(shuō)也比二甲雙胍要更好。由于苯乙雙胍與細(xì)胞膜內(nèi)親和力更高的特性，其很難被清除，這就可能會(huì)影響機(jī)體的氧化磷酸化，并且苯乙雙胍不能促進(jìn)乳酸的氧化，這兩者結(jié)合，將導(dǎo)致血液中乳酸濃度過(guò)高，會(huì)有嚴(yán)重的乳酸中毒風(fēng)險(xiǎn) [30, 31]。

這當(dāng)然不是說(shuō)這次研究沒(méi)有意義，事實(shí)上，通過(guò)這次研究，我們認(rèn)識(shí)了二甲雙胍發(fā)揮延壽作用的又一通路，這其實(shí)也從側(cè)面佐證了二甲雙胍用于人類抗衰的可靠性。

讀完這篇研究，派派隱約間似乎看到，一束束陽(yáng)光已經(jīng)穿透那層窗戶紙上被捅開(kāi)的小洞，照進(jìn)人類星火點(diǎn)點(diǎn)的長(zhǎng)生黑屋，一條大道已經(jīng)擺在了我們的眼前。

—— TIMEPIE ——
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