一些影響因子較低的文獻(xiàn)，我主要關(guān)注的是其綜述性的文獻(xiàn)，對于當(dāng)下的一些研究進(jìn)展會(huì)匯總的很詳細(xì)。對于有著“癌王”之稱的胰腺癌的局部治療手段及腫瘤微環(huán)境的研究，是當(dāng)下的研究熱門領(lǐng)域。

摘要

• 盡管腫瘤治療技術(shù)取得了長足進(jìn)展，但胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的治療仍然令人沮喪，即使是在局部和局部晚期胰腺癌患者，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率也很高。PDAC表現(xiàn)出化療耐藥性和免疫抑制表型，腫瘤微環(huán)境（TME）形成對化療藥物的基質(zhì)屏障，并具有免疫抑制的環(huán)境。最近，干預(yù)性放療在PDAC治療中的應(yīng)用越來越多，盡管它們并不代表一種護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，也不包括在臨床指南中。

• 局部治療方法，如放射治療、熱療、微波或射頻消融、不可逆電穿孔和高強(qiáng)度聚焦超聲，對腫瘤組織發(fā)揮作用，改變成分和TME的結(jié)構(gòu)，并可能增強(qiáng)化療的作用。此外，它們的作用可以通過T細(xì)胞活化增加抗原釋放和呈遞，并減少腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制。

• 這篇綜述總結(jié)了PDAC局部區(qū)域治療的最新證據(jù)，它們對TME重塑的影響，促進(jìn)胰腺癌患者更容易受到抗腫瘤藥物的治療作用。

正文

根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，胰腺癌的發(fā)病率排名第12位，年死亡人數(shù)排名第7位。且近年來，發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，到2030年，胰腺癌將成為美國癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。在診斷時(shí)，不超過15-20%的患者有資格接受手術(shù)切除，而大約30-40%的患者處于臨界可切除或局部晚期狀體，其余患者為晚期轉(zhuǎn)移狀態(tài)。

可切除胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的治療包括手術(shù)然后進(jìn)行輔助化療。優(yōu)選化療方案包括吉西他濱-卡培他濱以及mFOLFIRINOX用于體能狀態(tài)良好的患者。對于邊界可切除PDAC的患者，已經(jīng)測試了各種治療方案，但目前，對于最佳的治療方法還沒有達(dá)成共識(shí)。至于晚期胰腺癌患者，體能狀況良好的患者，一線化療方案包括吉西他濱加nab-紫杉醇或FOLFIRINOX，作為單獨(dú)吉西他賓的替代方案。

盡管治療手段取得了長足進(jìn)展，但是PDAC的整體預(yù)后仍然很差，轉(zhuǎn)移性晚期胰腺癌患者的中位總生存期（OS）約為12個(gè)月。PDAC是一種侵襲性腫瘤，通常在晚期被診斷出來，這限制了治療手段的應(yīng)用。此外，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)出對現(xiàn)有治療手段的耐藥性機(jī)制，從而降低藥物的有效性。因此，開發(fā)新的治療策略是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

局部治療的療效和可行性目前正在調(diào)查中。局部治療，如放射治療、熱療、微波或射頻消融、不可逆電穿孔和高強(qiáng)度聚焦超聲，對腫瘤組織發(fā)揮作用，改變成分和TME的結(jié)構(gòu)，并可能增強(qiáng)化療的作用。此外，它們的作用可以通過T細(xì)胞活化增加抗原釋放和呈遞，并減少腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制。

這篇綜述旨在總結(jié)PDAC局部區(qū)域治療的最新證據(jù)及其對重塑腫瘤環(huán)境使其更易接受抗腫瘤治療的應(yīng)答。

PDAC的腫瘤微環(huán)境

圖1. PDAC中腫瘤微環(huán)境（TME）的細(xì)胞組成示意圖

PDAC的生物學(xué)行為強(qiáng)烈依賴于它與鄰近組織的相互作用。TME是指癌癥細(xì)胞周圍的所有正常細(xì)胞、分子和血管。TME可以被認(rèn)為是細(xì)胞和基質(zhì)成分的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)；因此，它的組成和功能極其多樣化，并且表現(xiàn)出瘤內(nèi)和瘤間的異質(zhì)性（圖1）。

圖2.?PDAC微環(huán)境中關(guān)鍵分子相互作用示意圖

PDAC表現(xiàn)出免疫抑制表型，TME通過觸發(fā)促進(jìn)免疫逃避和限制有效抗腫瘤免疫反應(yīng)激活的機(jī)制，創(chuàng)造出胰腺導(dǎo)管腺癌的免疫抑制環(huán)境。CAFs可以通過釋放免疫抑制細(xì)胞因子如IL-10和TGFB來抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）功能。在致癌的早期階段，可以觀察到促進(jìn)免疫逃避機(jī)制的細(xì)胞的浸潤，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓源性抑制因子（MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。抑制Hedgehog通路導(dǎo)致myCAF和炎癥CAFs增加，導(dǎo)致炎癥浸潤的改變（CD8 T細(xì)胞減少和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加）（圖2）。

局部治療在PC中的作用及其對TME的影響

鑒于臨床需要提高PDAC的治療效果，開發(fā)新的治療策略應(yīng)考慮TME在支持腫瘤生長和促進(jìn)治療耐藥性方面的重要作用。在這方面，局部治療可以重塑TME，通過增強(qiáng)細(xì)胞毒性劑的遞送或改變免疫浸潤的組成。微波消融（MWA）、射頻消融（RFA）、放射治療（RT），不可逆電穿孔（IRE）、高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）和動(dòng)脈內(nèi)輸液化療由于其對腫瘤部位的特異性靶向作用而受到的關(guān)注逐步增加并減少不良事件的發(fā)生。

表1. 胰腺癌消融治療的特點(diǎn)

#?免疫聯(lián)合放化療? 臨界可切除和局部進(jìn)展期PDAC

——Cell Reports Medicine期刊——

Cell Reports Medicine是細(xì)胞出版社旗下的一本開放獲取的醫(yī)學(xué)期刊，創(chuàng)刊于2020年4月，發(fā)表臨床轉(zhuǎn)化研究和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿研究，2021年12月被SCI Expanded (SCIE) 收錄。2022年6月，Cell Reports Medicine獲得了首個(gè)半影響因子(partial impact factor)16.988分。

——摘 要——

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院胰腺腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（包括腫瘤科、胰腺外科、消化科、影像科、病理科和核醫(yī)學(xué)科）基于既往的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，于2020年5月起在國內(nèi)外率先開展了PD-1 單抗聯(lián)合 AG 方案化療及同步大分隔放療治療潛在可切除胰腺癌的臨床研究，其第一階段研究結(jié)果近日在國際著名期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表。結(jié)果表明，該種免疫聯(lián)合放化療作為潛在可切除胰腺癌的術(shù)前治療手段能顯著提高R0切除率和客觀緩解率，延長生存期。

研究摘要

方法

• LAPC或BRPC患者在第1天和第8天分別給予吉西他濱1000mg/m2和白蛋白紫杉醇125mg/m2，第1天給予替雷利珠單抗200mg Q3W。

• 兩個(gè)周期治療以后，同時(shí)進(jìn)行SIB的低分割放射治療（高劑量場：50 Gy/10次，剩余部分：30 Gy/10次）。4個(gè)療程后再次評估手術(shù)可能性。

• 主要研究結(jié)果時(shí)ORR和R0切除率。次要終點(diǎn)包括安全性、mOS、mPFS，ctDNA。

  
  

本研究從2020年5月至2021年10月共入組胰腺癌患者29例，最終25例患者納入分析。治療期間先行 AG（3 周方案）化療+PD-1 單抗治療 2 周期，后復(fù)查 CT 評估療效，若無進(jìn)展則繼續(xù)原方案藥物治療的同時(shí)行SBRT+SIB 大分隔加局部加量的放療，放療劑量為 PGTV: 50Gy/10f，PTV: 30Gy/10f。4 周期藥物治療結(jié)束后行影像學(xué)檢查評估療效，經(jīng)胰腺腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論評估有無手術(shù)指征。符合根治性手術(shù)條件的患者轉(zhuǎn)至外科行手術(shù)切除，術(shù)后行 AG化療+PD-1 單抗輔助治療 2-4 周期，后行定期隨訪。初次治療前、2周期治療后、4周期治療后/術(shù)前及術(shù)后分別采集患者外周血進(jìn)行腫瘤標(biāo)記物和ctDNA檢測。

本研究還探索了生物標(biāo)記物以預(yù)測轉(zhuǎn)化治療的療效與預(yù)后。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①治療期間血清CA19-9持續(xù)下降的患者呈現(xiàn)出更長的生存期、更高的緩解率和更高的手術(shù)轉(zhuǎn)化率；②外周血ctDNA分析顯示，在第一次臨床評估和基線之間最大體細(xì)胞變異等位基因頻率（maxVAF）下降>50%的患者比下降≤50%的患者具有更長的生存期和更高的緩解率，且具有更高的手術(shù)切除率，預(yù)后更佳。

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——J Hematol Oncol期刊——

• 期刊名：Journal of Hematology & Oncology

• 期刊名縮寫：J HEMATOL ONCOL

• 期刊ISSN：1756-8722

• E-ISSN：1756-8722

• 2022年影響因子/JCR分區(qū)：23.168/Q1

• 學(xué)科與分區(qū)：HEMATOLOGY - SCIE(Q1); ONCOLOGY - SCIE(Q1)

• 出版國家或地區(qū)：ENGLAND

——摘 要——

本文主要編譯自J Hematol Oncol 期刊上的一篇最新文獻(xiàn)，標(biāo)題為：白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱化療方案加卡瑞利珠單抗及放療對比白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱化療方案用于局部晚期胰腺導(dǎo)管腺癌：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究

專門針對局部晚期胰腺癌（LAPC）患者的治療選擇較少，單獨(dú)化療的療效有限。免疫治療和放射治療是LAPC潛在的有效治療方法，兩者都可能與化療起到協(xié)同作用。因此，在這項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，研究者比較了nab-紫杉醇加吉西他濱聯(lián)合抗PD-1免疫藥物和放療（以下簡稱聯(lián)合治療）與nab-紫杉素加吉西他濱（單獨(dú)化療）治療LAPC的療效和安全性。

圖1. 局部晚期胰腺癌患者接受聯(lián)合治療或單獨(dú)化療的兩種治療方式的示意圖和生存分析。a.聯(lián)合治療和化療的示意圖；b.接受聯(lián)合治療或單獨(dú)化療的局部晚期胰腺癌參與者的總生存率Kaplan-Meier曲線；接受聯(lián)合治療或單獨(dú)化療的局部晚期胰腺癌參與者的無進(jìn)展生存率的 c. Kaplan–Meier曲線

在聯(lián)合治療組中，參與者接受了常規(guī)分割放射治療，劑量范圍為54至63 Gy，分為28個(gè)部分，每3周靜脈注射一次卡瑞利珠單抗200 mg，并在21天周期的第1天和第8天靜脈注射nab-紫杉醇加吉西他濱，持續(xù)治療8個(gè)周期，直到疾病進(jìn)展、死亡或不可接受的毒性。在化療組中，參與者在21天周期的第1天和第8天接受靜脈注射nab紫杉醇加吉西他濱，共8個(gè)治療周期。

表1. 根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤反應(yīng)和生存結(jié)果的總結(jié)

從2020年4月至2021年12月，納入96名LAPC患者，其中32名患者接受聯(lián)合治療，64名患者在單個(gè)中心接受單獨(dú)化療。與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合治療的中位總生存期（22.3個(gè)月vs.18.6個(gè)月，P=0.031）和無進(jìn)展生存期（12.0個(gè)月比對10.5個(gè)月，P=0.043）明顯更長。聯(lián)合用藥組和化療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.856）。

總之，nab-紫杉醇加吉西他濱聯(lián)合抗PD-1免疫療法和放療對LAPC患者是有效和安全的，值得在更大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

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