01背? 景

在神經(jīng)系統(tǒng)中，軸突的主要功能是讓神經(jīng)元能夠進(jìn)行遠(yuǎn)距離的神經(jīng)通信。神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性，為了適應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷神經(jīng)元能夠作出了多樣化的反應(yīng)，其包括：損傷軸突的再生，修復(fù)失去的連接，產(chǎn)生新的軸突分支。對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)而言，退化和清除失去與細(xì)胞體連接的遠(yuǎn)端軸突“殘端”也至關(guān)重要。

神經(jīng)元軸突斷裂后，如果軸突無(wú)法再次連接，軸突遠(yuǎn)端殘端在原始的鏈接中沒(méi)有功能。但是，斷裂的軸突可通過(guò)局部蛋白質(zhì)合成、軸突內(nèi)定位的線粒體（和其他細(xì)胞器）的能量供應(yīng)以及局部膠質(zhì)細(xì)胞的支持來(lái)維持其存在。

軸突殘端由于缺乏從細(xì)胞體運(yùn)輸?shù)男碌募?xì)胞器或新表達(dá)的蛋白質(zhì)最終會(huì)發(fā)生退化。但是，大多數(shù)軸突主要通過(guò)主動(dòng)和調(diào)控的“自我破壞”途徑進(jìn)行退化，其類(lèi)似于凋亡，但涉及不同的細(xì)胞機(jī)制。這種機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵組分是含有無(wú)菌α TIR結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)SARM1，其酶活性導(dǎo)致中心電子載體NAD+的喪失。這種酶活性對(duì)于SARM1促使軸突退化的能力至關(guān)重要。SARM1也可以作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)因子，其可以通過(guò)多種方式與軸突的退化過(guò)程。

02SARM1調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)損傷應(yīng)答和其他功能

SARM1在許多不同組織中廣泛表達(dá)，在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，它在膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)元中表達(dá)。在SARM1的軸突退化中的作用被發(fā)現(xiàn)之前， SARM1作為MAP（絲裂原活化激酶）激酶信號(hào)通路的上游調(diào)節(jié)因子的功能已被發(fā)現(xiàn)。在線蟲(chóng)C. elegans中，其同源物參與調(diào)節(jié)兩個(gè)突觸連接的嗅覺(jué)神經(jīng)元之間的左右不對(duì)稱(chēng)細(xì)胞命運(yùn)選擇。這個(gè)選擇由SARM1的同源物TIR-1下游的MAP激酶信號(hào)調(diào)控，而ASK1（凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）的激活和定位在突觸需要TIR-1參與。SARM1調(diào)控的MAP激酶信號(hào)通路的其他功能包括神經(jīng)元細(xì)胞骨架和神經(jīng)突起結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)，以及膠質(zhì)細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞。SARM1和ASK1都調(diào)控Toll樣受體（TLR）信號(hào)通路，并通過(guò)JNK促進(jìn)C. elegans嗅覺(jué)神經(jīng)元的“遺忘”。SARM1的喪失還導(dǎo)致突觸可塑性的損害和與孤獨(dú)癥樣行為相關(guān)的酪氨酸結(jié)合蛋白神經(jīng)元的喪失。

在軸突損傷后，SARM1的多種信號(hào)功能被激活，活化后可將不同細(xì)胞類(lèi)型對(duì)軸突損傷的多重反應(yīng)聯(lián)系在一起。首先，SARM1在受傷神經(jīng)元內(nèi)發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)軸突損傷的幾個(gè)細(xì)胞自主反應(yīng)。這包括SARM1在促進(jìn)遠(yuǎn)端軸突殘端的Wallerian退化中發(fā)揮功能。另一個(gè)細(xì)胞自主反應(yīng)是坐骨神經(jīng)損傷后軸突切斷的DRG神經(jīng)元觸發(fā)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，這是通過(guò)Jun N末端激酶信號(hào)傳導(dǎo)（MAP激酶信號(hào)的一個(gè)分支）介導(dǎo)的。這將SARM1置于對(duì)神經(jīng)損傷的重要炎癥應(yīng)答的上游，與疼痛和軸突再生的能力相關(guān)。與從細(xì)胞體分離的軸突退化不同，這種反應(yīng)涉及基因表達(dá)的改變，因此涉及細(xì)胞體。最近，在斷裂的C. elegans運(yùn)動(dòng)軸突中發(fā)現(xiàn)了SARM1調(diào)控的第三個(gè)細(xì)胞自主損傷反應(yīng)，其中SARM1抑制了受傷軸突啟動(dòng)軸突再生的能力。這種反應(yīng)需要ASK1激酶和MAP激酶信號(hào)的p38介導(dǎo)的分支。

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每個(gè)方框表示SARM1所作用的細(xì)胞類(lèi)型，文本顏色表示受SARM1功能影響的細(xì)胞類(lèi)型（相同顏色表示細(xì)胞自主，不同顏色表示非自主）。SARM1在受傷神經(jīng)元中的細(xì)胞自主作用顯示為品紅色。除了SARM1在促進(jìn)遠(yuǎn)端殘端退化方面的最為人們所熟知的作用外，SARM1還對(duì)受傷神經(jīng)元的其他應(yīng)答起著必要作用。這些應(yīng)答包括依賴JNK和c-Jun的細(xì)胞因子釋放，線蟲(chóng)C. elegans中神經(jīng)元再生的能力，以及在青光眼模型中促進(jìn)寡突膠質(zhì)細(xì)胞死亡。SARM1還在未受損細(xì)胞中發(fā)揮作用，這些細(xì)胞參與對(duì)損傷的應(yīng)答，包括未受損的“旁觀者”神經(jīng)元（深藍(lán)色）和對(duì)損傷做出反應(yīng)的免疫細(xì)胞（淺藍(lán)色）。

SARM1的活化會(huì)觸發(fā)其他細(xì)胞的應(yīng)答。例如，Wallerian變性會(huì)導(dǎo)致軸突碎片的產(chǎn)生，有助于免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和招募。當(dāng)Wallerian變性受到抑制時(shí)，周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的軸突再生受到損害。最近的研究還表明，在青光眼模型中，SARM1的活化會(huì)導(dǎo)致鄰近寡突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡，這可能是軸突退行性變的結(jié)果。

除了在受傷神經(jīng)元中的作用，SARM1調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還在其他未受傷細(xì)胞中發(fā)揮作用，以調(diào)節(jié)對(duì)損傷的應(yīng)答。例如，在果蠅中，SARM1減慢了未受傷軸突的傳輸，并調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力。

03SARM1酶

SARM1能將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）剪切為煙酰胺單核苷酸（NAM）和環(huán)（和非環(huán)）ADP核糖（cADPR）。NAD+的消耗會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞代謝的能量問(wèn)題，因?yàn)镹AD依賴的氧化反應(yīng)和ATP合成會(huì)受到影響。在壓力和疾病狀態(tài)下，SARM1是軸突退行的必需和負(fù)責(zé)因子，除此以外，SARM1還是"sarmoptosis"的細(xì)胞死亡形式的執(zhí)行者。SARM1介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡可以由線粒體毒素和Toll樣受體（TLR）信號(hào)觸發(fā)。

SARM1酶反應(yīng)的產(chǎn)物可能促進(jìn)退行或在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮其他作用。cADPR可以調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ryanodine受體和TRPM2鈣通道的功能。這使得cADPR可以介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和鈣離子內(nèi)流，軸突退行的最后階段伴隨著細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加。體外損傷的軸突的Wallerian退行中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)cADPR的作用，但cADPR在化療誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病變模型中觸發(fā)鈣離子通量和退行的作用已得到證實(shí)。

除了將NAD+分解為NAM和cADPR之外，最近的研究還發(fā)現(xiàn)SARM1酶可以進(jìn)行多個(gè)堿基交換反應(yīng)。

多個(gè)途徑匯聚于SARM1，并且SARM1本身具有多種效應(yīng)。在軸突損傷后，二亮氨酸激酶（DLK）啟動(dòng)了一個(gè)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，既促進(jìn)了SARM1的活化，又促使NAD+生物合成酶NMNAT的降解。NMNAT的喪失進(jìn)一步通過(guò)改變NAD+與其前體NMN的比例（二者都是SARM1的變構(gòu)調(diào)節(jié)因子）促進(jìn)了SARM1的活化。因此，SARM1的催化狀態(tài)在很大程度上由NMNAT的功能進(jìn)行調(diào)控，而NMNAT在軸突和神經(jīng)元中是一個(gè)關(guān)鍵的保護(hù)因子。這種調(diào)控還使得在受損的軸突和缺乏NMNAT功能的細(xì)胞中，SARM1的活化產(chǎn)生了一個(gè)正反饋機(jī)制，因?yàn)橐坏㏒ARM1被活化，它可以通過(guò)降低NAD+水平來(lái)促進(jìn)自身的進(jìn)一步活化。在SARM1的下游，NAD+的喪失導(dǎo)致軸突崩解，可能與快速ATP喪失和災(zāi)難性代謝崩潰有關(guān)。SARM1的產(chǎn)物之一，環(huán)狀A(yù)DP核糖（cADPR），在SARM1信號(hào)傳導(dǎo)模型中越來(lái)越受重視。cADPR作用于多個(gè)鈣通道，在軸突中通過(guò)Ca2+通量促進(jìn)退化。還發(fā)現(xiàn)了該代謝物與SARM1的蛋白質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)活性之間的聯(lián)系，該活性通過(guò)多個(gè)MAP激酶促進(jìn)軸突再生（來(lái)自與細(xì)胞體相連的軸突段）、細(xì)胞因子表達(dá)、神經(jīng)突觸發(fā)育等。

04SARM1功能調(diào)節(jié)

由于不受控制的SARM1酶活性可能引發(fā)細(xì)胞退行，所以健康細(xì)胞中對(duì)SARM1的酶活性進(jìn)行了嚴(yán)格的控制。SARM1的催化結(jié)構(gòu)域由多個(gè)TIR結(jié)構(gòu)域的八聚環(huán)組成。在正常條件下，ARM結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)NAD+和NMN變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，其中NAD+可以穩(wěn)定（對(duì)于NAD+）或抑制（對(duì)于NMN）抑制性相互作用。這種變構(gòu)調(diào)控為軸突退行和SARM1活化被NAD+生物合成酶NMNAT（NAM腺苷酸轉(zhuǎn)移酶）所抑制提供了解釋。NMNAT可以通過(guò)其酶活性調(diào)節(jié)SARM1：它消耗SARM1的活化劑NMN產(chǎn)生NAD+，從而抑制SARM1。

NMNAT酶是細(xì)胞至關(guān)重要的“存活”因子。神經(jīng)元中的胞質(zhì)型異構(gòu)體NMNAT2的水平和定位受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)。多種機(jī)制可調(diào)節(jié)NMNAT酶的穩(wěn)定性、更新和/或定位，其中一些機(jī)制與軸突損傷相關(guān)的信號(hào)通路或信號(hào)通路相關(guān)。

和NMNAT類(lèi)似，可能存在直接調(diào)控SARM1的其他機(jī)制。SARM1發(fā)生磷酸化刺激其N(xiāo)AD+裂解活性。SARM1的活化狀態(tài)與相變相一致。這種相變和下游信號(hào)的活化可以在遺傳條件下觸發(fā)。

SARM1的活化也發(fā)生在其他具有高翻譯相關(guān)性的條件下，包括使用誘導(dǎo)神經(jīng)病變的化療藥物和在青光眼炎癥模型中由TNF-α觸發(fā)的炎癥反應(yīng)。而抑制SARM1可以拯救軸突功能，減緩軸突退行和細(xì)胞死亡。在壞死程序性細(xì)胞死亡信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中，SARM1的活化可能與其被NAD+/NMN調(diào)節(jié)的機(jī)制相重疊。

總之，多種機(jī)制可以控制SARM1的酶活性，但大部分都集中在NMNAT和軸突損傷引發(fā)的MAP激酶信號(hào)通路上。

05軸突損傷信號(hào)傳導(dǎo)

軸突損傷會(huì)觸發(fā)損傷神經(jīng)元內(nèi)的多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡以及啟動(dòng)新的軸突生長(zhǎng)等反應(yīng)。二亮氨酸拉鏈激酶DLK和下游的Jun N末端激酶（JNK）的應(yīng)激相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)在軸突損傷后被激活。

軸突損傷信號(hào)傳導(dǎo)與軸突退化機(jī)制之間存在緊密相互作用。首先， JNK信號(hào)傳導(dǎo)在遠(yuǎn)端斷頭退化的執(zhí)行中發(fā)揮作用。JNK的一個(gè)促退化作用是促進(jìn)NMNAT2的降解。此外，所有3種JNK激酶亞型都能磷酸化SARM1，而SARM1的磷酸化會(huì)激活其酶活性和隨后的神經(jīng)退化。雖然，JNK信號(hào)傳導(dǎo)在驅(qū)動(dòng)SARM1激活中具有上游調(diào)節(jié)作用，但受損軸突中的JNK信號(hào)傳導(dǎo)激活也可能在SARM1激活的下游觸發(fā)。

SARM1信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)與其酶活性共同作用來(lái)驅(qū)動(dòng)退化也是有可能的。JNK信號(hào)傳導(dǎo)與SARM1可能在反饋關(guān)系，JNK信號(hào)傳導(dǎo)可能激活SARM1，導(dǎo)致軸突退化，而SARM1的激活又可能促使JNK信號(hào)傳導(dǎo)的進(jìn)一步激活。這種相互作用可能有助于加速軸突退化的發(fā)生，并且在SARM1激活后，它們可能通過(guò)彼此的信號(hào)來(lái)檢測(cè)軸突退化的存在和進(jìn)一步發(fā)展的可能性。。

06SARM1信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制中的其他參與者

Axed包含一個(gè)BTB結(jié)構(gòu)域，本身沒(méi)有已知的酶活性，和dSarm的突變體類(lèi)似，缺乏axed的神經(jīng)元無(wú)法經(jīng)歷Wallrian退化。Axed可能在SARM1酶活性下游促進(jìn)軸突退化。

WNK激酶具有穩(wěn)定軸突分支和調(diào)節(jié)神經(jīng)突出生長(zhǎng)期間的分支形成的作用。在軸突維持中，dWnk促進(jìn)dNMNAT活性，同時(shí)負(fù)調(diào)節(jié)Axed和dSarm。

07結(jié)論

SARM1 NADase酶是一個(gè)有吸引力的可成藥靶點(diǎn)，可用于干預(yù)神經(jīng)病變和多種神經(jīng)退行性疾病。SARM1的酶活性驅(qū)動(dòng)軸突退行，并且調(diào)節(jié)影響發(fā)育、炎癥和對(duì)軸突損傷的多種反應(yīng)的信號(hào)通路。

掃碼了解BPS Bioscience SARM1研究產(chǎn)品

SARM1, FLAG-Tag Recombinant

SARM1?Fluorogenic Assay Kit (Hydrolase Activity)

編譯自：

1. Waller TJ and Collins CA (2022) Multifaceted roles of SARM1 in axon degeneration and signaling. Front. Cell. Neurosci. 16:958900. doi: 10.3389/fncel.2022.958900

2.?https://bpsbioscience.com/nad-plus-nicotinamide-adenine-dinucleotide/