心衰生物標(biāo)志物有望增加應(yīng)用傳統(tǒng)評(píng)估方法的心衰患者的預(yù)測(cè)價(jià)值。BNP和NT-proBNP已迅速成為心衰診斷和預(yù)后評(píng)估的重要組成部分。隨著大量生物標(biāo)志物的出現(xiàn)，了解生物標(biāo)志物在心衰護(hù)理中的作用至關(guān)重要。近日，ACC在線發(fā)表的一篇文章對(duì)心臟生物標(biāo)志物和心衰相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了匯總。現(xiàn)整理如下，以饗讀者。

生物標(biāo)志物概述

盡管存在重疊，但生物標(biāo)志物可大致分為以下4類：①心肌應(yīng)激/損傷；②神經(jīng)激素激活；③重塑和④合并癥，如表1所示。

表1 心衰的生物標(biāo)志物

1心肌應(yīng)激/損傷

BNP和NT-proBNP被認(rèn)為是其他生物標(biāo)志物的基準(zhǔn)。心肌壞死和氧化應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物也屬于此類。

（1）BNP和NT-proBNP

BNP和NT-proBNP可用于急性心衰的診斷評(píng)估。在普通人群中，循環(huán)中的BNP和NT-proBNP水平很低，但在心衰患者中其濃度可大幅度上升（表2）。

表2?BNP和NT-proBNP閾值

研究證實(shí)，BNP＞100 pg/ml診斷為急性心衰的準(zhǔn)確率高達(dá)85%，且可強(qiáng)烈提示心衰，優(yōu)于臨床標(biāo)準(zhǔn)。PRIDE試驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平升高為心衰的強(qiáng)效預(yù)測(cè)因子。NT-proBNP閾值900 pg/ml與BNP閾值100 pg/ml具有相似的診斷性能，但進(jìn)行年齡分層后NT-proBNP的診斷性能更佳：50歲以下≥450 pg/ml；50-75歲≥900 pg/ml；75歲以上≥1800 pg/ml。

在臨床實(shí)踐中，應(yīng)用BNP/NT-proBNP診斷策略的目的是支持臨床判斷而非取代傳統(tǒng)診斷策略。實(shí)際上，BNP/NT-proBNP在診斷不明確時(shí)非常有用；其顯著升高時(shí)有利于診斷心衰，濃度較低時(shí)有助于除外心衰。

?利鈉肽注意應(yīng)用事項(xiàng)

除心衰外，一些心肺疾病也與BNP/NT-proBNP水平升高相關(guān)，如急性冠脈綜合征（ACS）、心肌炎、瓣膜性心臟病、肥厚型心肌病、房顫/房撲，以及發(fā)生右心室功能障礙的嚴(yán)重肺部疾?。ǚ蝿?dòng)脈高壓、肺栓塞）。心臟毒性藥物、高齡、并發(fā)癥（腎功能障礙、卒中、危重疾?。┖透咻敵鰻顟B(tài)也與BNP/NT-proBNP水平升高相關(guān)。腦啡肽酶抑制劑應(yīng)用也會(huì)導(dǎo)致BNP的藥理學(xué)升高，但這些藥物不會(huì)影響NT-ProBNP水平。

此外，在某些情況下，利鈉肽水平或低于預(yù)期，如肥胖和HFpEF。肥胖患者的BNP/NT-proBNP水平低于預(yù)期可能是由于患者的利鈉肽合成或釋放受到抑制所致。盡管如此，BNP/NT-proBNP水平升高仍能準(zhǔn)確地診斷心衰，但靈敏度較低。事實(shí)上，在肥胖患者中，根據(jù)年齡分層的NT-proBNP閾值的敏感性為86%，特異性為90%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為85%，陰性預(yù)測(cè)值為95%。對(duì)于HFpEF患者，可應(yīng)用相同的BNP/NT-proBNP閾值來(lái)診斷心衰，但敏感性有所降低。

?心衰預(yù)后和治療

BNP/NT-proBNP是心衰各階段臨床預(yù)后的強(qiáng)效預(yù)測(cè)因子。ADHERE試驗(yàn)顯示，不考慮左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），在校正混雜因素后，與入院時(shí)最低四分位BNP患者（<430 pg/ml）相比，最高四分位患者（BNP≥1730 pg/ml）的院內(nèi)死亡率增加2.23倍。同樣，NT-proBNP水平對(duì)短期和長(zhǎng)期臨床結(jié)局有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，入院時(shí)NT-proBNP>986 pg/ml與1年死亡率增加近3倍相關(guān)（校正HR=2.88）。更為重要的是，出院時(shí)的利鈉肽絕對(duì)濃度，以及從入院到出院時(shí)利鈉肽水平的百分比變化可提供比入院時(shí)更強(qiáng)的預(yù)后價(jià)值（死亡和/或再入院風(fēng)險(xiǎn)）。OPTIMIZE-HF試驗(yàn)顯示，出院時(shí)的BNP對(duì)數(shù)值是患者1年死亡率及1年死亡率或再住院率的重要預(yù)測(cè)因子。

在慢性心衰患者中，連續(xù)測(cè)量利鈉肽水平也可很好地預(yù)測(cè)患者預(yù)后。Val-HeFT試驗(yàn)顯示，4個(gè)月內(nèi)連續(xù)測(cè)量NT-proBNP水平，有利于預(yù)測(cè)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。NT-proBNP值隨時(shí)間的變化可密切反映預(yù)后變化。

進(jìn)行心衰治療可改善心衰患者的死亡率和發(fā)病率，降低利鈉肽水平。這一發(fā)現(xiàn)促成了應(yīng)用生物標(biāo)志物指導(dǎo)心衰管理的概念，使用BNP/NT-proBNP有利于補(bǔ)充臨床判斷。薈萃分析表明，與標(biāo)準(zhǔn)心衰護(hù)理相比，應(yīng)用生物標(biāo)志物指導(dǎo)心衰護(hù)理有利于降低20%-30%的死亡率。前瞻性研究表明，連續(xù)門診評(píng)估利鈉肽水平有利于增加心衰藥物的使用率，降低利鈉肽水平。GUIDE-IT大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將驗(yàn)證NT-proBNP用于HFrEF患者護(hù)理指導(dǎo)的優(yōu)勢(shì)。

（2）肌鈣蛋白

除用于心梗診斷外，在心衰患者也經(jīng)常檢測(cè)肌鈣蛋白T（TnT）和肌鈣蛋白I（TnI）。ADHERE注冊(cè)研究顯示，6.2%的急性失代償性心衰患者的肌鈣蛋白升高，其與更差的院內(nèi)死亡率相關(guān)。

進(jìn)行高敏肌鈣蛋白檢測(cè)時(shí)，較多的急性失代償性心衰患者會(huì)出現(xiàn)濃度異常。研究顯示，hsTnT水平升高是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR=1.16）。由于心衰急性失代償或?yàn)榧毙孕墓５牟糠直憩F(xiàn)形式，因此相關(guān)指南建議所有伴急性表現(xiàn)的患者進(jìn)行肌鈣蛋白測(cè)定，以除外或診斷缺血病因。

92%的慢性心衰患者的hsTnT升高，且hsTnT>0.012 ng/ml與不良臨床結(jié)局密切相關(guān)（校正死亡率HR=2.08，校正首次心衰住院HR=1.55）。除此之外，TnT升高≥0.035 μg/L還可用于心肌淀粉樣變分期，且與預(yù)后不良密切相關(guān)。

2神經(jīng)激素激活

心臟損傷可導(dǎo)致許多生物活性蛋白激活，以代償心肌功能的降低。然而，長(zhǎng)時(shí)間激活往往會(huì)導(dǎo)致適應(yīng)不良和心衰進(jìn)展。

（1）MR-proADM與和肽素

急慢性心衰患者的腎上腺髓質(zhì)素前體中段（MR-proADM）升高，且其為臨床結(jié)局（如死亡、心衰再住院）的強(qiáng)效預(yù)測(cè)因素。

和肽素是精氨酸加壓素（AVP）前體的C末端片段，AVP具有抗利尿和收縮外周血管的作用，可導(dǎo)致水潴留，增加心臟前/后負(fù)荷。和肽素可作為 AVP的替代指標(biāo)彌補(bǔ)AVP半衰期短、體外不穩(wěn)定的不足。BACH試驗(yàn)顯示，在校正NT-proBNP和傳統(tǒng)變量后，和肽素水平升高可強(qiáng)效預(yù)測(cè)心衰患者的死亡率，且在低鈉血癥患者中具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。據(jù)推測(cè)，和肽素水平或可用于指導(dǎo)血管加壓素受體拮抗劑的應(yīng)用，但目前尚無(wú)數(shù)據(jù)支持。

3心肌重塑

心肌重塑是導(dǎo)致心衰患者進(jìn)行性心肌功能障礙和風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵過(guò)程。雖然BNP、NT-proBNP和hsTn也與重塑風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但以下生物標(biāo)志物也值得一提。

（1）ST2

生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）濃度升高與心衰不良臨床結(jié)局密切相關(guān)。與BNP或NT-ProBNP相比，ST2不受年齡、腎功能或BMI的影響。

在包含急性心衰傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的多變量模型中，ST2可提供NT-proBNP之外的獨(dú)立、附加預(yù)后信息，且與LVEF無(wú)關(guān)。此外，在急性心衰治療后，與單次測(cè)量ST2相比，連續(xù)測(cè)量ST2可提供增量?jī)r(jià)值，其優(yōu)于NT-proBNP提供的增量信息。研究顯示，ST2是30天和1年死亡率的強(qiáng)效預(yù)測(cè)因子之一，且與不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)升高＞3倍相關(guān)。

據(jù)悉，ST2預(yù)測(cè)慢性心衰患者長(zhǎng)期預(yù)后的能力與NT-proBNP相似，但在多變量模型中組合應(yīng)用的預(yù)測(cè)價(jià)值更佳。

值得注意的是，β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可能會(huì)影響ST2水平，連續(xù)ST2測(cè)量水平或可指導(dǎo)心衰治療（尚需大型前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證）。

在低危、急性心梗或健康人群中，ST2升高可預(yù)測(cè)心衰發(fā)展，在校正傳統(tǒng)和新型風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物后亦如此。

（2）Galectin-3

半乳糖結(jié)合蛋白-3（Galectin-3）可通過(guò)刺激心肌成纖維細(xì)胞增殖、纖維形成和前膠原分解，參與心肌損傷后的炎癥通路和心室重塑。

急慢性心衰患者的Galectin-3水平升高，單變量分析提示其可增加預(yù)后價(jià)值，但校正腎功能和其他生物標(biāo)志物后，Galectin-3的預(yù)后價(jià)值或消失。

在慢性心衰患者中，連續(xù)galectin-3測(cè)量或?qū)⒃黾又羻未螠y(cè)量中，但截至目前尚無(wú)已知治療方法可改變galectin-3值。

4合并癥

腎功能不全、血液學(xué)異常和肝功能不全是心衰預(yù)后不良的重要標(biāo)志物。

盡管血肌酐、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）和血尿素氮是腎功能預(yù)測(cè)的重要標(biāo)志物，并可提供包括NT-proBNP在內(nèi)的傳統(tǒng)預(yù)測(cè)指標(biāo)之外的預(yù)后信息，但在腎功能輕度損傷患者中，其預(yù)后價(jià)值較弱，且在急性腎損傷（AKI）患者中通常會(huì)延遲出現(xiàn)。

胱抑素C和β微量蛋白（BTP）在判斷心衰預(yù)后方面優(yōu)于傳統(tǒng)腎臟標(biāo)志物，即使在腎功能輕度異常患者中其評(píng)估能力也較強(qiáng)。

目前，已評(píng)估了多種新型血清或尿液生物標(biāo)志物早期預(yù)測(cè)AKI的能力，包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、腎損傷分子1（KIM-1）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白?1和IL-18。

雖然NGAL水平升高與臨床預(yù)后不良相關(guān)，但在校正NT-proBNP等多個(gè)變量后，這種關(guān)系變的不太明顯。此外，NGAL預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的能力一般，敏感性68%，特異性70%。值得慶幸的是，目前尿KIM-1和血清NAG的應(yīng)用已顯示出良好的前景，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

血液學(xué)異常包括貧血、缺鐵和紅細(xì)胞分布寬度（RDW）增加等，在心衰患者中較為常見(jiàn)，有重要的預(yù)后價(jià)值，且與LVEF無(wú)關(guān)。然而，糾正特定血液學(xué)異常能否改善心衰患者的臨床結(jié)局尚未明確。

主要指南推薦

ACCF/AHA心衰指南已將BNP和NT-proBNP列為心衰診斷和預(yù)后的Ⅰ級(jí)推薦（A類證據(jù)）。慢性心衰（Ⅱa，B）和急性心衰患者（Ⅱb，C）均可應(yīng)用利鈉肽指導(dǎo)心衰管理。在急性心衰患者中，TnT/TnI被給予Ⅰ級(jí)推薦（A類證據(jù)）；而心肌纖維化生物標(biāo)志物可溶性ST2和galectin-3則在心衰患者中被給予Ⅱb級(jí)推薦（慢性心衰B類證據(jù)，急性心衰A類證據(jù)）。

展望：心衰個(gè)體化精準(zhǔn)管理

新型心衰生物標(biāo)志物大多具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但僅當(dāng)生物標(biāo)志物可提示具體臨床變化時(shí)其預(yù)后價(jià)值才有意義。

GUIDE-IT試驗(yàn)正在驗(yàn)證NT-proBNP的預(yù)后價(jià)值。然而，對(duì)于其他生物標(biāo)志物，目前尚未明確進(jìn)行特定治療能否改變其值。

目前，應(yīng)用生物標(biāo)志物的個(gè)體化精準(zhǔn)測(cè)量已在腫瘤學(xué)中應(yīng)用，但在心血管醫(yī)學(xué)中才剛剛起步，尚需進(jìn)一步探究。