胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）強(qiáng)烈抵抗標(biāo)準(zhǔn)療法，因?yàn)镵RAS突變的癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)療法誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有內(nèi)源性抵抗力，而腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）激活基質(zhì)細(xì)胞分泌基質(zhì)蛋白，削弱了藥物的可及性。在此，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院陳鈞教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高小玲教授通過4-（膦酰氧基）苯基-2,4-二硝基苯磺酸鹽和Fe3+的自組裝，并進(jìn)行透明質(zhì)酸修飾，開發(fā)了定制的納米復(fù)合物，以實(shí)現(xiàn)對(duì)抗PDAC的化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法（CDT）。

通過在癌細(xì)胞和TAM中獨(dú)特的氧化還原條件下以GSH敏感方式可控地釋放其成分，納米復(fù)合物選擇性地觸發(fā)Fenton反應(yīng)以誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的氧化損傷，同時(shí)使TAM重新極化以使基質(zhì)細(xì)胞失活。與吉西他濱相比，CDT在原位PDAC模型中可顯著抑制腫瘤生長并延長動(dòng)物存活率，而無明顯副作用。這項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了CDT在PDAC中的首次應(yīng)用，是一種有前途的策略，能夠可控地破壞癌細(xì)胞并重編程基質(zhì)微環(huán)境以改善PDAC的治療。

本文首次提出CDT可以作為改善PDAC治療的一種有前途的治療方式，試圖通過合理設(shè)計(jì)的納米復(fù)合物最大化CDT療效，以同時(shí)損壞癌細(xì)胞和重新編程基質(zhì)微環(huán)境。一方面，CDT觸發(fā)的Fenton反應(yīng)將被KRAS突變上調(diào)的ROS轉(zhuǎn)化為高度細(xì)胞毒性的?OH，從而引起癌細(xì)胞的氧化損傷，避免了內(nèi)在的抗凋亡耐受性。另一方面，作為CDT的催化劑，鐵離子被用于將促纖維化TAM重新極化為M1樣表型，從而減少基質(zhì)細(xì)胞活化，增加了藥物的可及性。

與標(biāo)準(zhǔn)化療吉西他濱相比，該納米復(fù)合物有效地抑制了腫瘤生長，無明顯副作用。與其他報(bào)道的治療方法不同，該納米復(fù)合物利用TME內(nèi)部獨(dú)特的氧化還原穩(wěn)態(tài)來發(fā)揮不同的治療作用，而不會(huì)破壞微環(huán)境。本文證明了CDT可以作為一種新的治療方式通過可控地破壞癌細(xì)胞并同時(shí)對(duì)TME重新編程，達(dá)到針對(duì)PDAC的優(yōu)異治療效果。

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