——快 訊——

近期，F(xiàn)DA先后否決了多款產(chǎn)品，其中一款產(chǎn)品是既往自己寫過的PDC藥物，既往因為專業(yè)為ADC，主要精力是聚焦到linker的設(shè)計改良上，當時所有采用的抗體都是her2單抗，但如果將ADC上的A換成其他的具有腫瘤特異性識別的peptide，即某種合成的環(huán)肽，是否能另辟蹊徑，突破Her2抗體的人群限制？學生時代的一種懵懂想法，沒想到在近年來實現(xiàn)了突破，可惜遭受了失利打擊。

• 9月23號，Oncopeptides宣布美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）已經(jīng)完成了關(guān)于首個多肽偶聯(lián)藥物（PDC）Pepaxto的益處風險概況的討論?！拌b于總體生存期（OS）的潛在危害，未能證明無進展生存期（PFS）的益處，以及缺乏適當?shù)膭┝?，Pepaxto的益處風險狀況是否對目前指定的患者群體有利？”而ODAC小組則以14:2的壓倒性投票結(jié)果給出答案——“否”。

• 一般而言，F(xiàn)DA都會傾向于采納ODAC的建議，而這也意味著Pepaxto的退市已成定局。

接下來，我們慢慢梳理下PDC領(lǐng)域近況。

——PDC賽道——

目前，ADC 賽道也出現(xiàn)了靶點扎推，適應(yīng)癥布局重疊，形式雷同的研發(fā)內(nèi)卷現(xiàn)象，推陳出新成為擺在一眾廠家面前亟待解決的問題。已有企業(yè)另辟蹊徑，布局了競爭相對寬松的多肽偶聯(lián)藥物（PDC，peptide-drug conjugate）。

圖1. PDC的結(jié)構(gòu)示意圖

PDC是一種新型偶聯(lián)藥物，由連接子（linker）、歸巢肽（homing peptide）以及具有細胞毒性的有效載荷（payload）構(gòu)成，歸巢肽可以特異性靶向腫瘤細胞表面過表達的蛋白受體從而傳遞細胞毒素誘導腫瘤細胞凋亡。

與ADC藥物相比，PDC藥物具有分子量小、腫瘤穿透性強、免疫原性低、利用固相合成法可大規(guī)模合成、生產(chǎn)成本較低、相對較好的藥代動力學等特點，有望成為新一代抗腫瘤藥。

圖2. PDC藥物進展（來源：凱萊英）

2021年2月27日，Oncopeptides公司研發(fā)的PDC藥物melflufen（PEPAXTO?）獲得FDA批準上市，適應(yīng)癥為復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），一時間將大眾的注意力聚焦到PDC領(lǐng)域。Melflufen的加速獲批，也意味著RRMM疾病領(lǐng)域，當下主要的抗腫瘤藥物形式，只有雙抗藥物還沒能突破，CAR-T和PDC已經(jīng)實現(xiàn)適應(yīng)癥獲批。

加速批準的藥物在上市后需要再做確證性臨床研究以證實預期的臨床效益。而Pepaxto在這一步驟上進行的并不順利。在3期OCEAN的試驗中，對照組泊馬度胺（pomalidomide）聯(lián)合地塞米松的總生存期（OS）更有利。此外，2021年7月，F(xiàn)DA就曾針對Pepaxto發(fā)出過安全性警告，警告中表示該藥物的3期試驗結(jié)果分析顯示：Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)/難治性MM患者增加死亡風險。并且，F(xiàn)DA暫停了Pepaxto的所有臨床試驗。

PDC也面臨著毒副反應(yīng)，如若沒有有效解決的途徑，將阻礙PDC的藥物研發(fā)進展。接下來，我們細數(shù)幾個方向，以饗讀者。

——PDC的毒性問題——

在以免疫檢查點抑制劑、ADC為代表的新型抗腫瘤藥物一路高歌猛進之際，免疫相關(guān)的毒副反應(yīng)（irAEs）也不容小覷。irAEs的主要原因在于抗體藥物與健康組織細胞表面的相關(guān)抗原結(jié)合（on-target in healthy tissue），如何有效減少這種“on-target, off-tumor”的現(xiàn)象，是近年來研究的熱點。

CytomX?Therapeutics

圖3.?Probody在TME中的治療激活結(jié)構(gòu)示意圖

CytomX Therapeutics開創(chuàng)的Probody抗體前藥技術(shù)，有望滿足這樣的需求。這里所提到的PDC中的P就不是我所指的多肽了，但也有很好的啟發(fā)意義，所以也羅列在此文中。

Probody 抗體藥物的設(shè)計理念為抗癌抗體（Anticancer antibody）輕鏈N端通過靈活的Linker鏈接1個遮蔽肽（Masking peptide），另一端通過Linker鏈接的是蛋白酶（Proteases），作用原理是在健康組織中，Probody抗體基本上保持完整，Masking peptide阻止了抗體和靶點結(jié)合，避免了off-tumor的副作用。當Probody到達腫瘤微環(huán)境，腫瘤相關(guān)蛋白酶切割底物linker，去除掩蔽肽，抗體結(jié)合靶抗原，發(fā)揮抗腫瘤作用。

目前，Probody技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用到免疫檢查點抑制劑、ADC、T細胞雙特異性抗體、細胞療法中。

圖4.?CX-2009 PDC 示意圖

其中，CytomX將Probody drug conjugate簡稱為PDC，某種程度上可說是ADC技術(shù)的躍遷。已開發(fā)出在正常組織和腫瘤組織中高表達的CD71靶點的PDC藥物—CX-2029，并開展了PROCLAIM-CX-2029臨床研究（NCT03543813），用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期無法切除的實體腫瘤（頭頸部，非小細胞肺癌，胰腺）或彌漫性大B細胞淋巴瘤。

Bicycle Therapeutics

圖5.?Bicycle公司 PDC管線

值得一提的是，PDC的引領(lǐng)者Bicycle Therapeutics，對于PDC技術(shù)的改良處于全球領(lǐng)先地位，為了提高多肽穩(wěn)定性，獨創(chuàng)地將多肽偶聯(lián)藥物中的多肽設(shè)計成Bicycle，將肽限制在剛性構(gòu)象中。（延伸下，我當時學生時代的想法是構(gòu)成環(huán)肽，環(huán)肽具有一定的穩(wěn)定性和腫瘤靶向性）

Bicycle的分子量在1.5~2KDa，具有良好的組織滲透率和腎臟清除率、高度親和力和選擇性的優(yōu)點，較大的分子足跡可使得蛋白間的相互作用具有靶向性，結(jié)合了生物藥的藥理學和小分子藥物的藥動學的優(yōu)勢，沒有免疫原性。目前已開發(fā)出三款PDC產(chǎn)品（BT1718、BT5528 和BT8009）。期冀在臨床試驗中能夠體現(xiàn)更優(yōu)異的療效和安全性。

——國內(nèi)PDC企業(yè)布局——

據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)已有四家公司投身PDC藥物的研發(fā)中，其中盛諾基醫(yī)藥與Angiochem合作開發(fā)的SNG1005已經(jīng)進展到了III期臨床。在已完成的II期治療乳腺癌腦軟膜轉(zhuǎn)移癌和復發(fā)性乳腺癌腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移癌中，顯示出積極的臨床治療效果。

其中在對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)和顱外的治療中，SNG1005的臨床獲益率分別達到了77%和86%。

同宜醫(yī)藥憑借核心技術(shù)平臺BESTTM 開發(fā)的PDC藥物CBP-1008正在進行Ia期臨床試驗。主流生物和泰爾康生物的在研產(chǎn)品還處于臨床前階段。

——結(jié) 語——

人類對于抗腫瘤藥物的研究及技術(shù)的改良，一直未曾停歇。在過去的十年中，通過選擇更好的細胞毒劑、生物偶聯(lián)方法、更好地選擇靶向抗原和抗體工程優(yōu)化，ADC得到了長足的進步。隨著Peptide-DrugConjugate和Probody-DrugConjugate 兩種技術(shù)的突破，相信ADC、PDC賽道會繼續(xù)帶給人驚喜。但這個路程，注定是漫長的。

參考文獻：

[1] NatureReviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates. DOI:10.1038/d41573-021-00054-2.

[2] Antibody-drugconjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. DOI:10.1007/s13238-016-0323-0.

[3] Peptides asa platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs).DOI:10.1039/d0cs00556h.

[4] ProbodyTherapeutics: An Emerging Class of Therapies Designed to Enhance On-TargetEffects with Reduced Off-Tumor Toxicity for Use in Immuno-Oncology. DOI:10.1158/1078-0432.